抗埃博拉病毒藥物瑞德西韋
有望成為最有潛力的新冠病毒治療“神藥”
從2019年年底開始，新型冠狀病毒從中國開始迅速蔓延至全球多個國家，除了醫(yī)護人員在一線奮力救治病患，而在病床之后，藥物研究機構(gòu)也在馬不停蹄的開展抑制病毒藥物的篩選。
2020年1月31日，NEJM（《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》）發(fā)表了一位新型冠狀病毒感染者在美國治愈過程的文章。
這名感染者在武漢探親后于1月15日返回華盛頓，4天后在醫(yī)院檢測出病毒陽性，隨即開始進行隔離治療，但情況持續(xù)惡化。醫(yī)生在患者治療的第7天對其使用抗病毒藥物瑞德西韋(Remdesivir)之后，癥狀出現(xiàn)了立竿見影的變化。
▲圖片來源：The New England Journal of Medicine
從上圖我們可以看到，感染者使用瑞德西韋(Remdesivir)后的第二天開始退燒，不再需要吸氧，血氧飽和度也恢復(fù)到94%-96%。
2月2日，瑞德西韋(Remdesivir)的研發(fā)方吉利德在一份聲明中提到，盡管目前沒有抗病毒數(shù)據(jù)顯示瑞德西韋(Remdesivir)對于新型冠狀病毒的活性，但其針對其它冠狀病毒的有效數(shù)據(jù)給了大眾希望?！犊茖W(xué)》雜志也在報道稱，目前最有潛力的藥物可能就是抗埃博拉病毒藥物瑞德西韋(Remdesivir)。
瑞德西韋(Remdesivir)是由美國吉利得科學(xué)公司（Gilead Sciences）研發(fā)的一款抗毒性藥物，一種核苷酸類似物前藥。在了解瑞德西韋之前，我們需要知道的是：核苷類似物抗病毒藥物對于病毒疾病治療作用明顯。
自從1962年世界第一個抗病毒藥物碘苷批準(zhǔn)上市以來，全球范圍已有眾多抗病毒核苷類似物藥物獲批上市。
早在2014年西非爆發(fā)的大規(guī)模埃博拉病毒疫情中，部分核苷類似物藥物在臨床階段均表現(xiàn)出了一定的抗病毒能力——例如日本富山化學(xué)的新型抗流感藥物法匹拉韋(Favipiravir)以及前文提到的瑞德西韋(Remdesivir)，特別是瑞德西韋(Remdesivir)目前已經(jīng)完成埃博拉病毒的試驗藥物III期臨床試驗。
▲法匹拉韋Favipiravir
▲Favipiravir針對埃博拉的臨床試驗信息
圖片來源：智慧芽Chemical
▲Remdesivir(GS-5734)
▲Remdesivir針對埃博拉病毒的相關(guān)臨床試驗信息
圖片來源：智慧芽Chemical
隨著研究的深入，瑞德西韋(Remdesivir)的抗病毒效果不限于埃博拉病毒這類絲狀病毒，對于冠狀病毒等多種病毒也有抑制效果。
但是一個藥物的上市，需要通過安全性評價和有效性評價，而且要隨機對照雙盲進行研究。美國新型冠狀病毒病人治療成功的病例報告雖然不能讓藥物上市，但對于預(yù)防及救治確實是一個有效信息。
2月2日，中日友好醫(yī)院官網(wǎng)發(fā)布消息稱，目前已在武漢疫區(qū)牽頭開展瑞德西韋(Remdesivir)的臨床研究。同天國家藥監(jiān)局藥品評審中心網(wǎng)站顯示，瑞德西韋(Remdesivir)的臨床試驗申請已經(jīng)獲受理。
潛在“神藥”仍需有效專利保護
支撐產(chǎn)品參與市場競爭
從瑞德西韋(Remdesivir)的相關(guān)專利布局來看，吉利德最早于2009年4月22日以美國臨時申請US61/047263和US61/139449為優(yōu)先權(quán)首次提出涵蓋了瑞德西韋(Remdesivir)化合物結(jié)構(gòu)的通式化合物專利WO2009132123A1和未涵蓋瑞德西韋(Remdesivir)化合物結(jié)構(gòu)的通式化合物專利WO2009132135A1，二者通式結(jié)構(gòu)的區(qū)別在于四氫呋喃環(huán)的5位取代為氫和非氫的氰基和OR，二者均用于治療黃病毒科病毒感染的疾病，如：登革熱和黃熱病，尤其是丙型肝炎病毒感染疾病。
專利WO2009132123A1中并未披露瑞德西韋(Remdesivir)化合物的具體結(jié)構(gòu)，同時對應(yīng)的中國家族專利為CN200980114224.2以及該案的后續(xù)分案CN201410408008.1，上述專利在中國的后續(xù)授權(quán)文本的通式化合物結(jié)構(gòu)均未能涵蓋瑞德西韋(Remdesivir)化合物的具體結(jié)構(gòu)，但專利WO2009132135A1對應(yīng)的中國家族專利CN200980120218.8并未獲得授權(quán)。
▲中國專利家族信息和專利法律狀態(tài)
數(shù)據(jù)來源：智慧芽專利數(shù)據(jù)庫
▲披露通式化合物結(jié)構(gòu)的專利
數(shù)據(jù)來源：智慧芽專利數(shù)據(jù)庫
隨著技術(shù)研發(fā)深入，瑞德西韋(Remdesivir)“神藥”潛力逐步顯現(xiàn)。
吉利德于2011年7月22日以美國臨時申請US61/366609為優(yōu)先權(quán)，在專利WO2012012776A1中公開了涵蓋了瑞德西韋(Remdesivir)化合物結(jié)構(gòu)的通式化合物可用于治療副黏病毒科病毒感染的疾病，例如呼吸道合胞病毒感染和副流感病毒感染的疾病，并在權(quán)利要求13中首次披露了瑞德西韋(Remdesivir)化合物；同時，對應(yīng)的中國家族專利CN201180035776.1，其授權(quán)文本中權(quán)利要求18中包含瑞德西韋(Remdesivir)化合物。
▲首次公開瑞德西韋化合物結(jié)構(gòu)的中國家族專利
數(shù)據(jù)來源：智慧芽專利數(shù)據(jù)庫
在2011以后，吉利德陸續(xù)公開的專利中瑞德西韋(Remdesivir)化合物均可以作為潛在的治療絲狀病毒科病毒（埃博拉病毒和馬爾堡病毒等）、沙粒病毒科病毒（拉沙病毒和胡寧病毒等）、冠狀病毒科病毒（SARS、MERS和貓科冠狀病毒等）和黃病毒科病毒（寨卡病毒等）感染的諸多疾病治療藥物。
可見，從吉利德專利公開內(nèi)容的追溯來看，早在2016年瑞德西韋（Remdesivir）就已經(jīng)體現(xiàn)出其可以成為廣譜抗病毒“神藥”的潛力。
▲瑞德西韋(Remdesivir)的主要適應(yīng)癥專利
數(shù)據(jù)來源：智慧芽專利數(shù)據(jù)庫
由于瑞德西韋(Remdesivir)化合物結(jié)構(gòu)中磷原子為手性結(jié)構(gòu)，2018年4月以前公開的專利中瑞德西韋(Remdesivir)化合物為磷原子Sp和Rp構(gòu)型的異構(gòu)體混合物，吉利德于2018年4月23日以美國臨時申請US62/492364為優(yōu)先權(quán)的專利WO2018204198A1中首次提出單一Sp構(gòu)型的瑞德西韋(Remdesivir)化合物即對應(yīng)的臨床試驗藥物瑞德西韋(Remdesivir GS-5734），專利權(quán)利要求中分別公開了Sp構(gòu)型的瑞德西韋(Remdesivir)化合物的多晶形結(jié)構(gòu)和馬來酸鹽形式，其對應(yīng)的中國家族專利為CN201880028988.9，目前處于公開狀態(tài)。
▲單一Sp構(gòu)型的瑞德西韋化合物多晶型及馬來酸鹽專利
數(shù)據(jù)來源：智慧芽專利數(shù)據(jù)庫
同年，吉利德進一步以美國臨時申請US62/530971為優(yōu)先權(quán)的專利WO2019014247A1中進一步公開了包含單一Sp構(gòu)型的瑞德西韋(Remdesivir)化合物和環(huán)糊精為藥物輔料的藥物組合物。
▲包含單一Sp構(gòu)型的瑞德西韋與環(huán)糊精的組合物專利
數(shù)據(jù)來源：智慧芽專利數(shù)據(jù)庫
中國患者何時能用上瑞德西韋？
昨天有消息稱“美國公共安全衛(wèi)生部門經(jīng)特朗普特批，同意將瑞德西韋專利豁免，向中國緊急公開藥物分子結(jié)構(gòu)至4月27日”，隨后部分媒體也在報道中引用了該消息。
實際上，美國公共安全衛(wèi)生部門和特朗普均未發(fā)出相關(guān)聲明，吉利德方面也從未提到該藥物專利被豁免。其實吉利德早在申請瑞德西韋的專利時，就已經(jīng)公開了藥物結(jié)構(gòu)，而且專利是否豁免只能由企業(yè)本身決定，美國公共安全部門或特朗普都無權(quán)決定。
瑞德西韋目前尚未在任何國家獲得批準(zhǔn)上市，那么中國的新型冠狀病毒感染者何時能用上瑞德西韋呢？
吉利德和北京中日友好醫(yī)院開展的第三期臨床試驗已于2月3日正式開始，預(yù)計4月底可以結(jié)束。試驗采取隨機、雙盲、安慰劑對照的方式，計劃納入270例輕、中度患者。值得注意的是，瑞德西韋治療成功僅屬個案，安全性仍待查證。
北京日報記者就此采訪了中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所研究員、國家藥監(jiān)局新藥評審委員劉玉玲，她提到：“在抗擊疫情的非常時期，如果國家藥監(jiān)局特事特辦加速審批，瑞德西韋也許在國內(nèi)只進行二三百例臨床試驗，最快一兩個月就有望獲得進口批文。”
通常對于一款在研的新藥來說，需要經(jīng)過臨床一期、二期與三期的試驗，至少進行上千例試驗后，才能正式獲批。“正常的審批流程理論上應(yīng)該至少在半年以上。”劉玉玲稱。
瑞德西韋這樣的有效藥物出現(xiàn)，對奮斗在第一線的醫(yī)務(wù)工作者和科研人員來說無疑是一針強心劑。
從第一例感染者出現(xiàn)到今天，中國乃至全世界在驚慌中度過了2020年的第一個月。但疫情無法阻擋科學(xué)創(chuàng)新的腳步，我們有信心，人類終將戰(zhàn)勝病毒。
看，春天就要來了。
有望成為最有潛力的新冠病毒治療“神藥”
從2019年年底開始，新型冠狀病毒從中國開始迅速蔓延至全球多個國家，除了醫(yī)護人員在一線奮力救治病患，而在病床之后，藥物研究機構(gòu)也在馬不停蹄的開展抑制病毒藥物的篩選。
2020年1月31日，NEJM（《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》）發(fā)表了一位新型冠狀病毒感染者在美國治愈過程的文章。
這名感染者在武漢探親后于1月15日返回華盛頓，4天后在醫(yī)院檢測出病毒陽性，隨即開始進行隔離治療，但情況持續(xù)惡化。醫(yī)生在患者治療的第7天對其使用抗病毒藥物瑞德西韋(Remdesivir)之后，癥狀出現(xiàn)了立竿見影的變化。
▲圖片來源：The New England Journal of Medicine
從上圖我們可以看到，感染者使用瑞德西韋(Remdesivir)后的第二天開始退燒，不再需要吸氧，血氧飽和度也恢復(fù)到94%-96%。
2月2日，瑞德西韋(Remdesivir)的研發(fā)方吉利德在一份聲明中提到，盡管目前沒有抗病毒數(shù)據(jù)顯示瑞德西韋(Remdesivir)對于新型冠狀病毒的活性，但其針對其它冠狀病毒的有效數(shù)據(jù)給了大眾希望?！犊茖W(xué)》雜志也在報道稱，目前最有潛力的藥物可能就是抗埃博拉病毒藥物瑞德西韋(Remdesivir)。
瑞德西韋(Remdesivir)是由美國吉利得科學(xué)公司（Gilead Sciences）研發(fā)的一款抗毒性藥物，一種核苷酸類似物前藥。在了解瑞德西韋之前，我們需要知道的是：核苷類似物抗病毒藥物對于病毒疾病治療作用明顯。
自從1962年世界第一個抗病毒藥物碘苷批準(zhǔn)上市以來，全球范圍已有眾多抗病毒核苷類似物藥物獲批上市。
早在2014年西非爆發(fā)的大規(guī)模埃博拉病毒疫情中，部分核苷類似物藥物在臨床階段均表現(xiàn)出了一定的抗病毒能力——例如日本富山化學(xué)的新型抗流感藥物法匹拉韋(Favipiravir)以及前文提到的瑞德西韋(Remdesivir)，特別是瑞德西韋(Remdesivir)目前已經(jīng)完成埃博拉病毒的試驗藥物III期臨床試驗。
▲法匹拉韋Favipiravir
▲Favipiravir針對埃博拉的臨床試驗信息
圖片來源：智慧芽Chemical
▲Remdesivir(GS-5734)
▲Remdesivir針對埃博拉病毒的相關(guān)臨床試驗信息
圖片來源：智慧芽Chemical
隨著研究的深入，瑞德西韋(Remdesivir)的抗病毒效果不限于埃博拉病毒這類絲狀病毒，對于冠狀病毒等多種病毒也有抑制效果。
但是一個藥物的上市，需要通過安全性評價和有效性評價，而且要隨機對照雙盲進行研究。美國新型冠狀病毒病人治療成功的病例報告雖然不能讓藥物上市，但對于預(yù)防及救治確實是一個有效信息。
2月2日，中日友好醫(yī)院官網(wǎng)發(fā)布消息稱，目前已在武漢疫區(qū)牽頭開展瑞德西韋(Remdesivir)的臨床研究。同天國家藥監(jiān)局藥品評審中心網(wǎng)站顯示，瑞德西韋(Remdesivir)的臨床試驗申請已經(jīng)獲受理。
潛在“神藥”仍需有效專利保護
支撐產(chǎn)品參與市場競爭
從瑞德西韋(Remdesivir)的相關(guān)專利布局來看，吉利德最早于2009年4月22日以美國臨時申請US61/047263和US61/139449為優(yōu)先權(quán)首次提出涵蓋了瑞德西韋(Remdesivir)化合物結(jié)構(gòu)的通式化合物專利WO2009132123A1和未涵蓋瑞德西韋(Remdesivir)化合物結(jié)構(gòu)的通式化合物專利WO2009132135A1，二者通式結(jié)構(gòu)的區(qū)別在于四氫呋喃環(huán)的5位取代為氫和非氫的氰基和OR，二者均用于治療黃病毒科病毒感染的疾病，如：登革熱和黃熱病，尤其是丙型肝炎病毒感染疾病。
專利WO2009132123A1中并未披露瑞德西韋(Remdesivir)化合物的具體結(jié)構(gòu)，同時對應(yīng)的中國家族專利為CN200980114224.2以及該案的后續(xù)分案CN201410408008.1，上述專利在中國的后續(xù)授權(quán)文本的通式化合物結(jié)構(gòu)均未能涵蓋瑞德西韋(Remdesivir)化合物的具體結(jié)構(gòu)，但專利WO2009132135A1對應(yīng)的中國家族專利CN200980120218.8并未獲得授權(quán)。
▲中國專利家族信息和專利法律狀態(tài)
數(shù)據(jù)來源：智慧芽專利數(shù)據(jù)庫
▲披露通式化合物結(jié)構(gòu)的專利
數(shù)據(jù)來源：智慧芽專利數(shù)據(jù)庫
隨著技術(shù)研發(fā)深入，瑞德西韋(Remdesivir)“神藥”潛力逐步顯現(xiàn)。
吉利德于2011年7月22日以美國臨時申請US61/366609為優(yōu)先權(quán)，在專利WO2012012776A1中公開了涵蓋了瑞德西韋(Remdesivir)化合物結(jié)構(gòu)的通式化合物可用于治療副黏病毒科病毒感染的疾病，例如呼吸道合胞病毒感染和副流感病毒感染的疾病，并在權(quán)利要求13中首次披露了瑞德西韋(Remdesivir)化合物；同時，對應(yīng)的中國家族專利CN201180035776.1，其授權(quán)文本中權(quán)利要求18中包含瑞德西韋(Remdesivir)化合物。
▲首次公開瑞德西韋化合物結(jié)構(gòu)的中國家族專利
數(shù)據(jù)來源：智慧芽專利數(shù)據(jù)庫
在2011以后，吉利德陸續(xù)公開的專利中瑞德西韋(Remdesivir)化合物均可以作為潛在的治療絲狀病毒科病毒（埃博拉病毒和馬爾堡病毒等）、沙粒病毒科病毒（拉沙病毒和胡寧病毒等）、冠狀病毒科病毒（SARS、MERS和貓科冠狀病毒等）和黃病毒科病毒（寨卡病毒等）感染的諸多疾病治療藥物。
可見，從吉利德專利公開內(nèi)容的追溯來看，早在2016年瑞德西韋（Remdesivir）就已經(jīng)體現(xiàn)出其可以成為廣譜抗病毒“神藥”的潛力。
▲瑞德西韋(Remdesivir)的主要適應(yīng)癥專利
數(shù)據(jù)來源：智慧芽專利數(shù)據(jù)庫
由于瑞德西韋(Remdesivir)化合物結(jié)構(gòu)中磷原子為手性結(jié)構(gòu)，2018年4月以前公開的專利中瑞德西韋(Remdesivir)化合物為磷原子Sp和Rp構(gòu)型的異構(gòu)體混合物，吉利德于2018年4月23日以美國臨時申請US62/492364為優(yōu)先權(quán)的專利WO2018204198A1中首次提出單一Sp構(gòu)型的瑞德西韋(Remdesivir)化合物即對應(yīng)的臨床試驗藥物瑞德西韋(Remdesivir GS-5734），專利權(quán)利要求中分別公開了Sp構(gòu)型的瑞德西韋(Remdesivir)化合物的多晶形結(jié)構(gòu)和馬來酸鹽形式，其對應(yīng)的中國家族專利為CN201880028988.9，目前處于公開狀態(tài)。
▲單一Sp構(gòu)型的瑞德西韋化合物多晶型及馬來酸鹽專利
數(shù)據(jù)來源：智慧芽專利數(shù)據(jù)庫
同年，吉利德進一步以美國臨時申請US62/530971為優(yōu)先權(quán)的專利WO2019014247A1中進一步公開了包含單一Sp構(gòu)型的瑞德西韋(Remdesivir)化合物和環(huán)糊精為藥物輔料的藥物組合物。
▲包含單一Sp構(gòu)型的瑞德西韋與環(huán)糊精的組合物專利
數(shù)據(jù)來源：智慧芽專利數(shù)據(jù)庫
中國患者何時能用上瑞德西韋？
昨天有消息稱“美國公共安全衛(wèi)生部門經(jīng)特朗普特批，同意將瑞德西韋專利豁免，向中國緊急公開藥物分子結(jié)構(gòu)至4月27日”，隨后部分媒體也在報道中引用了該消息。
實際上，美國公共安全衛(wèi)生部門和特朗普均未發(fā)出相關(guān)聲明，吉利德方面也從未提到該藥物專利被豁免。其實吉利德早在申請瑞德西韋的專利時，就已經(jīng)公開了藥物結(jié)構(gòu)，而且專利是否豁免只能由企業(yè)本身決定，美國公共安全部門或特朗普都無權(quán)決定。
瑞德西韋目前尚未在任何國家獲得批準(zhǔn)上市，那么中國的新型冠狀病毒感染者何時能用上瑞德西韋呢？
吉利德和北京中日友好醫(yī)院開展的第三期臨床試驗已于2月3日正式開始，預(yù)計4月底可以結(jié)束。試驗采取隨機、雙盲、安慰劑對照的方式，計劃納入270例輕、中度患者。值得注意的是，瑞德西韋治療成功僅屬個案，安全性仍待查證。
北京日報記者就此采訪了中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所研究員、國家藥監(jiān)局新藥評審委員劉玉玲，她提到：“在抗擊疫情的非常時期，如果國家藥監(jiān)局特事特辦加速審批，瑞德西韋也許在國內(nèi)只進行二三百例臨床試驗，最快一兩個月就有望獲得進口批文。”
通常對于一款在研的新藥來說，需要經(jīng)過臨床一期、二期與三期的試驗，至少進行上千例試驗后，才能正式獲批。“正常的審批流程理論上應(yīng)該至少在半年以上。”劉玉玲稱。
瑞德西韋這樣的有效藥物出現(xiàn)，對奮斗在第一線的醫(yī)務(wù)工作者和科研人員來說無疑是一針強心劑。
從第一例感染者出現(xiàn)到今天，中國乃至全世界在驚慌中度過了2020年的第一個月。但疫情無法阻擋科學(xué)創(chuàng)新的腳步，我們有信心，人類終將戰(zhàn)勝病毒。
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