原標(biāo)題：國內(nèi)首仿藥挑戰(zhàn)諾華美國專利！諾華已展開反擊
6月19日，蘇州晶云藥物科技股份有限公司的科創(chuàng)板上市申請正式受理。招股書中，蘇州晶云披露了全資子公司科睿思首仿藥挑戰(zhàn)諾華重磅藥物的最新進(jìn)展。
6月19日，蘇州晶云藥物科技股份有限公司（簡稱”蘇州晶云“）的科創(chuàng)板上市申請正式受理。
招股書中，蘇州晶云披露了全資子公司科睿思首仿藥挑戰(zhàn)諾華重磅藥物的最新進(jìn)展。
瑞士諾華公司（Novartis）已經(jīng)在2019年10月17日在美國特拉華州聯(lián)邦初級法院對包括科睿思在內(nèi)的15位被告提起訴訟，主張在其擁有的專利號為US8,101,659、US8,796,331、US8,877,938及US9,388,134的美國專利（四項專利合稱“原研專利”）到期前，包含科睿思在內(nèi)的15位被告提交的關(guān)于沙庫巴曲纈沙坦鈉片的首仿藥申請，尋求商業(yè)生產(chǎn)、使用、銷售、許諾銷售或進(jìn)口沙庫巴曲纈沙坦鈉片的行為，構(gòu)成對諾華原研專利的侵權(quán)。
諾華原研藥Entresto®沙庫巴曲纈沙坦鈉片是一款抗心衰的重磅藥物，2015年7月7日被美國FDA首次批準(zhǔn)上市，是諾華開發(fā)的全球首個血管進(jìn)賬素受體腦啡肽酶抑制劑，2019年全球銷售額17.26億美元。
為什么要挑戰(zhàn)？挑戰(zhàn)成功的首仿藥有180天紅利期
美國1984年9月24日頒布的藥品價格競爭與專利期補(bǔ)償法（又稱Hatch-Waxman法案），開創(chuàng)了仿制藥的現(xiàn)代審評體系，同時對藥品的專利法也做出了重大的更改，從而推動了美國仿制藥快速發(fā)展。美國首仿藥的概念也起源于此。
根據(jù)美國相關(guān)法律規(guī)定，持有新藥批件持有人，可以在FDA的橙皮書上列出新藥的相關(guān)專利。根據(jù)Hatch-Waxman法案，如果仿制藥申請人在橙皮書中參比藥物的專利期沒有屆滿前提出仿制藥上市申請，則需要提交Paragraph IV（Paragraph IV certification）聲明，即主張相關(guān)原研專利是無效的，或者其制造、使用或銷售所提交申請的藥品不會侵犯相關(guān)原研專利的聲明）。
該法案規(guī)定，在“專利無效或者批準(zhǔn)正在申請的藥物不會侵犯專利”的情況下，第一個向美國FDA遞交ANDA、并含有Paragraph IV聲明的仿制藥申請者，如果專利挑戰(zhàn)成功，則FDA將給予180天的市場獨占期。
為了鼓勵仿制藥企積極挑戰(zhàn)原研藥專利，在這180天內(nèi)，F(xiàn)DA不再批準(zhǔn)其他的ANDA持有人上市，而獲得市場獨占期的仿制藥的定價可以高達(dá)原研藥的94%，以彌補(bǔ)其在專利挑戰(zhàn)時消耗的訴訟費用，并快速地收回成本，由于美國的藥品價格完全通過市場競爭決定，政府不進(jìn)行干預(yù)。完全市場化的價格形成機(jī)制使得競爭格局成為最重要的價格決定因素，新進(jìn)入者都將以價格的犧牲來換取市場份額的提升，因此是否獲得180天市場獨占期對收益可以產(chǎn)生非常大的區(qū)別。
這個180天的市場獨占期對于仿制藥企業(yè)來說非常關(guān)鍵。如果不發(fā)起專利挑戰(zhàn)，仿制藥企業(yè)只能等新藥橙皮書中所列的所有專利都過期之后，方能獲批上市，此時的市場可能已經(jīng)被原研藥廠和首仿藥廠蠶食殆盡。因此仿制藥企業(yè)都很關(guān)注在原研藥上市滿4年后的首仿日（NCE-1日）提交挑戰(zhàn)聲明的申請，以期能夠獨享或共享這180天市場獨占期。
科睿思就是在諾華Entresto®上市四年后的首仿日到來那天，于2019年7月8日成功向美國FDA提交了針對原研藥Entresto®的首仿申請，科睿思作為沙庫巴曲纈沙坦鈉片的仿制藥申請人提出了Paragraph IV聲明，主張沙庫巴曲纈沙坦鈉片的相關(guān)原研專利是無效的，或者其制造、使用或銷售所提交申請的藥品不會侵犯相關(guān)原研專利。
諾華原研藥Entresto®采用了兩種活性成分形成的共晶晶型，并都申請了專利，該共晶專利在中國和美國將分別于2026年和2027年過期，這是科睿思（蘇州晶云）首仿藥開發(fā)及專利挑戰(zhàn)的關(guān)鍵壁壘。
但據(jù)蘇州晶云披露，晶型專利是仿制藥開發(fā)的最大壁壘之一，創(chuàng)新晶型技術(shù)開發(fā)能突破該壁壘，將是盡早將仿制藥成功上市的關(guān)鍵。其利用自身技術(shù)開發(fā)出創(chuàng)新共晶晶型，突破了諾華共晶晶型專利壁壘。
目前該申請正處在審批階段。若該首仿項目成功獲批，則可在諾華Entresto®晶型專利在2026年和2027年過期前提前上市，并與其他獲批該品種首仿藥的企業(yè)分享180天的市場獨占期。180天市場獨占期內(nèi)，僅允許原研藥及首仿藥上市銷售，市場競爭相對較低，首仿藥從而可能獲取較高的市場份額。180天市場獨占期過后可能有其他創(chuàng)新晶型的仿制藥上市，但一般而言，此時首仿藥以其市場先發(fā)優(yōu)勢仍有可能享受較多的市場份額并保持穩(wěn)定的銷售。
這已不是蘇州晶云第一次參與挑戰(zhàn)美國首仿藥
蘇州晶云是中國首家專注于新藥晶型研發(fā)的CRO（Contract Research Organization合同研究組織）公司。CRO企業(yè)主要提供從藥物發(fā)現(xiàn)、到臨床試驗等各個環(huán)節(jié)服務(wù)的專業(yè)機(jī)構(gòu)，承擔(dān)某些藥物研制試驗和申報注冊的工作任務(wù)，主要服務(wù)于新藥上市及之前的階段。
截至2019年12月31日，蘇州晶云擁有34項已授權(quán)的國內(nèi)專利（其中發(fā)明專利30項）和80項已授權(quán)的境外專利。
據(jù)其招股書披露，在挑戰(zhàn)諾華之前，蘇州晶云就曾參與過對強(qiáng)生等公司研發(fā)的Imbruvica®依布替尼膠囊的美國首仿申請。
Imbruvica®依布替尼膠囊是由強(qiáng)生公司和Pharmacyclics,Inc.（2015年5月被艾伯維收購）聯(lián)合開發(fā)的全球首個上市的BTK抑制劑，用于套細(xì)胞淋巴瘤、慢性淋巴細(xì)胞白血病小淋巴細(xì)胞淋巴瘤患者的治療。
該原研藥于2013年11月在美國獲批上市，2017年8月在中國獲批上市。該原研藥化合物和晶型的美國專利分別將在2027年11月和2033年10月過期，相差近6年時間。
蘇州晶云針對該原研藥的創(chuàng)新晶型專利（US9751889）于2017年9月獲得美國專利局授權(quán)，這意味著相較于普通仿制藥，采用該創(chuàng)新晶型技術(shù)的合作伙伴可將其開發(fā)的仿制藥提前6年推向市場。
2015年，公司將該創(chuàng)新晶型專利及技術(shù)許可給西班牙知名原料藥公司Esteve Quimica, S.A.，以支持其開發(fā)對應(yīng)的創(chuàng)新晶型原料藥。利用Esteve Quimica, S.A.供應(yīng)的創(chuàng)新晶型原料藥，兩家國際仿制藥公司開發(fā)出針對Imbruvica®的首仿藥，于2017年11月13日成功向美國FDA提交首仿申請。
諾華對科睿思（蘇州晶云）專利挑戰(zhàn)的反擊和影響
FDA在受理了科睿思的首仿藥上市申請后，科睿思已根據(jù)相關(guān)法律規(guī)定向諾華發(fā)出了書面通知，載明其已申請沙庫巴曲纈沙坦鈉片首仿藥上市的事實和法律依據(jù)等。
諾華在收到科睿思的通知之日起45日內(nèi)提起了訴訟。諾華的訴訟請求具體包括：
（1）判決科睿思提交首仿藥申請侵犯了其原研專利；
（2）頒發(fā)永久禁令，禁止科睿思及其高管、代理、律師、雇員等人員在原研專利到期（含專利延長期）前于美國境內(nèi)參與商業(yè)制造、使用、銷售、許諾銷售，或向美國進(jìn)口科睿思首仿藥申請項下的產(chǎn)品；
（3）裁定原研專利到期前（含專利延長期），科睿思的首仿藥申請不得審批通過；
（4）判決參與商業(yè)制造、使用、銷售、許諾銷售或進(jìn)口科睿思首仿藥申請項下產(chǎn)品構(gòu)成對原研專利的直接侵權(quán)、間接侵權(quán)或幫助侵權(quán)；
（5）科睿思應(yīng)當(dāng)對原研專利的直接侵權(quán)、間接侵權(quán)或幫助侵權(quán)承擔(dān)賠償責(zé)任；
（6）判決由科睿思承擔(dān)諾華的律師費；
（7）判決由科睿思承擔(dān)諾華因本訴訟產(chǎn)生的支出和費用；
（8）其他法院認(rèn)為公正恰當(dāng)?shù)木葷?jì)。
2020年1月7日，科睿思提交了答辯狀。
根據(jù)美國的相關(guān)法律規(guī)定，如新藥批件持有人和專利所有權(quán)人在收到通知的45日內(nèi)提起訴訟，F(xiàn)DA的審批將自動中止，除非特定情形發(fā)生（如法院判決不存在侵權(quán)行為或原研專利無效），否則FDA在30個月內(nèi)不得批準(zhǔn)首仿藥申請。
鑒于這30個月的時間對于新藥批件持有人和專利所有權(quán)人的價值，新藥批件持有人和專利所有權(quán)人幾乎都會在45日的期限內(nèi)提起訴訟。
因此，該類訴訟屬于新藥批件持有人和專利所有權(quán)人為了延緩首仿藥申請的獲批而進(jìn)行的戰(zhàn)略性訴訟。
目前該專利訴訟處于早期階段，尚未進(jìn)入證據(jù)調(diào)查階段。根據(jù)代理科睿思的美國律師事務(wù)所Parker Poe出具的法律意見，Parker Poe認(rèn)為如果法院獲得全部的相關(guān)信息，法院應(yīng)會作出支持科睿思的判決。如果科睿思被判決敗訴，諾華最可能采取的救濟(jì)手段是禁止科睿思的產(chǎn)品在原研專利到期前獲批上市。
值得注意的是，此次科睿思（蘇州晶云）對諾華首仿藥挑戰(zhàn)，還聯(lián)合了其它機(jī)構(gòu)一起分擔(dān)訴訟風(fēng)險。
科睿思與Harman Finochem Limited、Sparta SPV,LLC在2019年12月26日簽訂《開發(fā)、許可和商業(yè)化協(xié)議》：約定科睿思、Harman Finochem Limited共同將其沙庫巴曲纈沙坦鈉片項目的47.5%收益轉(zhuǎn)讓予Sparta SPV,LLC，SpartaSPV,LLC向科睿思及Harman Finochem Limited支付相應(yīng)對價。
科睿思就前述諾華訴訟發(fā)生的訴訟費用（不超過350萬美元）和上訴費用（不超過40萬美元），將由Sparta SPV,LLC先行承擔(dān)。
未來沙庫巴曲纈沙坦鈉片上市銷售的收益，優(yōu)先分配給Sparta，以補(bǔ)償其實際承擔(dān)的訴訟費用、上訴費用和為本次交易發(fā)生的費用（不超過410萬美元），然后再按比例向科睿思、Harman Finochem Limited和Sparta SPV,LLC三方分配。
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