原標(biāo)題：法國波爾多大學(xué)專利無效案件入選2020年專利復(fù)審無效十大案件
2020年9月3日，中國國家知識產(chǎn)權(quán)局下發(fā)了《無效宣告請求審查決定書》，該無效決定在適度修改的權(quán)利要求的基礎(chǔ)上維持了波爾多大學(xué)ZL200880111892.5專利的有效性。近日，中國國家知識產(chǎn)權(quán)局發(fā)布了2020年專利復(fù)審無效十大案件，筆者所在專利代理師團(tuán)隊(duì)代表專利權(quán)人法國波爾多大學(xué)代理的專利無效案件榮幸入選。
2021年4月26日是世界知識產(chǎn)權(quán)日，即日，中國國家知識產(chǎn)權(quán)局發(fā)布了2020年專利復(fù)審無效十大案件，筆者所在專利代理師團(tuán)隊(duì)代表專利權(quán)人法國波爾多大學(xué)代理的專利無效案件榮幸入選。此案涉及專利權(quán)人波爾多大學(xué)的專利號為ZL200880111892.5、發(fā)明名稱為“β-阻斷劑在制備用于治療血管瘤藥物中的用途”的中國發(fā)明專利(下稱“本專利”)，筆者所在專利代理師團(tuán)隊(duì)在此案中代理專利權(quán)人波爾多大學(xué)(下稱“專利權(quán)人”)，對抗無效請求人亞寶藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司(下稱“無效請求人”)的無效請求。2020年9月3日，中國國家知識產(chǎn)權(quán)局下發(fā)了《無效宣告請求審查決定書》(下稱“無效決定”)，該無效決定在適度修改的權(quán)利要求的基礎(chǔ)上維持了波爾多大學(xué)ZL200880111892.5專利的有效性。
該專利要求保護(hù)的是已知用于幼兒心臟適應(yīng)癥的藥物萘心安及其藥物鹽的新用途，該專利在國內(nèi)的被許可人為武漢科福新藥有限責(zé)任公司(下稱“被許可人”)。
針對本專利，無效請求人于2019年12月6日向中國國家知識產(chǎn)權(quán)局提出了專利權(quán)無效宣告請求書，其中引用了多達(dá)23篇證據(jù)，引述的無效理由包括：不享有優(yōu)先權(quán)、專利說明書公開不充分、所有權(quán)利要求得不到說明書支持、權(quán)利要求不清楚或不簡要、不具備新穎性以及相對于以上證據(jù)的多種組合方式不具備創(chuàng)造性。
收到該無效宣告請求書后，筆者所在專利代理師團(tuán)隊(duì)對以上無效理由進(jìn)行了分析，對本專利以及無效請求人引用的大量證據(jù)中公開的技術(shù)方案進(jìn)行了全面、透徹的分析，同時與被許可人一起配合專利權(quán)人檢索了29篇反證以清楚地解釋本專利中無效請求人認(rèn)為有爭議的術(shù)語，證明在本專利中無需進(jìn)行安全性驗(yàn)證以及本專利的新用途與所引用證據(jù)中相關(guān)病癥的關(guān)鍵區(qū)別所在。在此過程中，筆者所在專利代理師團(tuán)隊(duì)認(rèn)為首要問題是明確權(quán)利要求中術(shù)語“血管瘤”、“毛細(xì)血管瘤”和“毛細(xì)血管嬰兒血管瘤”及它們之間的關(guān)系，從而能夠清楚地確定權(quán)利要求的保護(hù)范圍。
為此，在無效過程中筆者所在專利代理師團(tuán)隊(duì)與被許可人一起協(xié)助專利權(quán)人提交了反證16(皮膚性病學(xué)》，翁孟武主編，復(fù)旦大學(xué)出版社，2005年9月第1版)、反證17(《頭頸部》，(美)羅斯(Ross，J.S.)著;史大鵬等譯，河南科學(xué)技術(shù)出版社，2006年第1版)、反證18(《脈管疾病血管瘤和脈管畸形(第2版)》，鄭家偉，范新東，汪文杰(主譯)，趙怡芳(主審)，天津科技翻譯出版有限公司，2018年9月第1版)以及反證19(中華醫(yī)學(xué)會整形外科分會血管瘤和脈管畸形學(xué)組，“血管瘤和脈管畸形的診斷及治療指南(2019版)”，組織工程與重建外科雜志，2019;15(5):277-317)。這些證據(jù)表明，舊分類中，毛細(xì)血管瘤包含草莓狀血管瘤和葡萄酒色斑，其中草莓狀血管瘤又稱為嬰兒血管瘤(IH)，而葡萄酒色斑又稱為鮮紅斑痣。現(xiàn)有技術(shù)公知，臨床實(shí)踐中將嬰兒血管瘤(IH)認(rèn)為屬于毛細(xì)血管瘤，在嬰兒血管瘤(IH)的表述中，加上毛細(xì)血管的修飾也是過去本領(lǐng)域的習(xí)慣性表達(dá)方法，其本質(zhì)上就是指代嬰兒血管瘤(IH)，而現(xiàn)代術(shù)語中的血管瘤幾乎全部是嬰兒血管瘤，在兒科范圍內(nèi)討論時，還會經(jīng)常進(jìn)行省略表達(dá)，直接將其稱為血管瘤。
從以上內(nèi)容可以看出，以上三個術(shù)語及它們之間的關(guān)系是清楚的，毛細(xì)血管瘤是毛細(xì)血管嬰兒血管瘤的上位概念，因?yàn)槊?xì)血管嬰兒血管瘤對應(yīng)的是草莓狀血管瘤，而血管瘤在兒科范圍內(nèi)討論時也是專門指代毛細(xì)血管嬰兒血管瘤。
然而，考慮到血管瘤在除了兒科范圍之外的討論時其涵蓋的范圍較大，為了與現(xiàn)有技術(shù)加以區(qū)分，經(jīng)過專利權(quán)人授權(quán)同意后，筆者所在專利代理師團(tuán)隊(duì)決定對權(quán)利要求1中的“血管瘤”進(jìn)行限縮式修改，首先將授權(quán)文本的權(quán)利要求1“一種β-阻斷劑在制備用于治療血管瘤藥物中的用途，所述β-阻斷劑為萘心安或其藥物鹽”修改為“一種β-阻斷劑在制備用于治療毛細(xì)血管瘤或毛細(xì)血管嬰兒血管瘤藥物中的用途，所述β-阻斷劑為萘心安或其藥物鹽”，修改后的權(quán)利要求1分別保護(hù)了較大范圍的毛細(xì)血管瘤或較小范圍的毛細(xì)血管嬰兒血管瘤，以期為專利權(quán)人爭取最大且合理的保護(hù)范圍。
基于此，筆者所在專利代理師團(tuán)隊(duì)隨后重點(diǎn)考慮了權(quán)利要求的技術(shù)方案能否享有優(yōu)先權(quán)的問題，原因在于：無效請求人提供了證據(jù)15.其是本專利的發(fā)明人發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》的文章，其中公開了萘心安用于治療IH，并附有11個用萘心安治療IH的實(shí)例和相關(guān)數(shù)據(jù)。證據(jù)15的公開時間在本專利申請日之前、優(yōu)先權(quán)日之后。如果本專利不能享有優(yōu)先權(quán)，那么證據(jù)15將會破壞本專利修改后的權(quán)利要求1的新穎性。
無效請求人認(rèn)為，由于本專利優(yōu)先權(quán)文本中未記載實(shí)施例4的內(nèi)容，其在實(shí)際申請日之前沒有完成發(fā)明，故優(yōu)先權(quán)不能成立。
證據(jù)16為本專利的美國優(yōu)先權(quán)文本(US60/989507.申請日2007年11月21日)，證據(jù)17為本專利的歐洲優(yōu)先權(quán)文本(EP07291273.6.申請日2007年10月19日)。證據(jù)16和證據(jù)17的中文譯文顯示，其說明書中提供了三個實(shí)施例，三個實(shí)施例及相關(guān)附圖與本專利實(shí)施例1-3一致，均為使用萘心安對患有IH的患兒進(jìn)行治療的實(shí)例。證據(jù)16、證據(jù)17和本專利不同之處均在于未記載實(shí)施例4的內(nèi)容。
筆者所在專利代理師團(tuán)隊(duì)注意到，本專利的實(shí)施例4是評論和進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，通過進(jìn)行進(jìn)一步的研究，考察在IH中在體內(nèi)和體外的β-腎上腺素能受體的血管生成級聯(lián)下游以及考察影響IH表型的可能的遺傳決定因素。從以上內(nèi)容可以看出，本專利實(shí)施例4僅是在本專利發(fā)明人意外發(fā)現(xiàn)萘心安能夠治療IH之后進(jìn)一步對其內(nèi)在機(jī)制進(jìn)行的研究，而萘心安能夠治療IH這一制藥用途發(fā)明創(chuàng)造的完成是在臨床上意外發(fā)現(xiàn)的，并不依賴于是否知曉萘心安治療IH的機(jī)理。正如合議組在無效決定中所指出的，根據(jù)證據(jù)16或證據(jù)17實(shí)施例1-3的內(nèi)容，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以確信其已經(jīng)完成了將萘心安用于制備治療IH藥物的發(fā)明。因此，本專利享受優(yōu)先權(quán)。
在證明了本專利能夠享受優(yōu)先權(quán)的基礎(chǔ)上，證據(jù)15將不能用于評價本專利的新穎性。
在解決了以上兩個重點(diǎn)問題之后，筆者所在專利代理師團(tuán)隊(duì)還針對無效請求人所提出的其他無效理由逐個進(jìn)行了分析，具體如下。
公開不充分和支持問題
無效請求人提出了本專利說明書沒有提供任何毒性相關(guān)實(shí)驗(yàn)及基于說明書的描述無法確認(rèn)治療效果的問題。
關(guān)于毒性問題，本專利說明書中確實(shí)沒有提供任何毒性相關(guān)實(shí)驗(yàn)。然而，筆者所在專利代理師團(tuán)隊(duì)注意到，本專利說明書背景技術(shù)部分已經(jīng)明確提及萘心安作為已知藥物在嬰幼兒(心臟適應(yīng)癥)中使用多年(其中提及了反證1(Villain et al. "Low incidence of cardiac events with β-blocking therapy in children with long QT syndrome", European Heart Journal (2004) 25. 1405-1411)、反證2(Karen I. Fritz et al. "Effect of P-Blockade on Symptomatic Dexamethasone-Induced Hypertrophic Obstructive Cardiomyopathy in Premature Infants: Three Case Reports and Literature Revie", Journal of Perinatology Vol. 18. No.1. 1998)以及反證3(Karen Kilian, "Hypertesion in Neonates Causes and Treatments", J Perinat Neonat Nurs Vol. 17. No.1. pp65-74 (2003))，在兒科范圍具有用藥安全性，而本專利中萘心安的施用對象也是嬰幼兒。因此，正如合議組在無效決定中所指出的，如本專利說明書第0020、0062段以及該段所引用的反證1-3(如上)所示，萘心安是用于幼兒心臟適應(yīng)癥的傳統(tǒng)藥物，是良好耐受的非選擇性β-阻斷劑，其安全性、毒副作用在長期臨床應(yīng)用中已經(jīng)得到充分研究和驗(yàn)證，因此，在申請日前，β-阻斷劑萘心安的安全性、毒副作用已經(jīng)能夠得到本領(lǐng)域技術(shù)人員的確認(rèn)，說明書中對此未提供實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)予以驗(yàn)證，并不會導(dǎo)致說明書公開不充分。
關(guān)于治療效果，雖然本專利僅提供了三個實(shí)施例，但本專利實(shí)施例1-3確實(shí)表明了萘心安可以治療IH及其效果驗(yàn)證過程，基于說明書中提供的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，本領(lǐng)域技術(shù)人員已經(jīng)能夠理解如何施用萘心安，并確信萘心安在治療IH方面可以取得相應(yīng)療效。然而，由于IH確實(shí)存在自愈性，因此還需要提供證據(jù)證明本專利實(shí)施例中所實(shí)現(xiàn)的效果并非是自愈導(dǎo)致的。
為了證明這點(diǎn)，在無效過程中專利權(quán)人提交了反證18-19(如上)并利用無效請求人提供的證據(jù)18(金漢珍等主編，《實(shí)用新生兒學(xué)》，人民衛(wèi)生出版社，1997年03月第2版第3次印刷，第792-793頁，公開日1997年03月31日)和證據(jù)22(全國衛(wèi)生專業(yè)技術(shù)資格考試應(yīng)試指南編委會，《全國衛(wèi)生專業(yè)技術(shù)資格考試應(yīng)試指南及習(xí)題集-外科學(xué)》，新世界出版社，2006年3月第1版第1次印刷，第72-73頁，公開日2006年3月31日)。上述反證和證據(jù)表明IH非藥物的自然消退是在5-6歲時完成的。相比之下，本專利實(shí)施例1-3提供的實(shí)驗(yàn)結(jié)果均是在對患病嬰幼兒引入萘心安治療后6-14個月治愈的，這明顯早于IH非藥物自然消退的時間，進(jìn)而證明了本專利的結(jié)果是藥物治療的結(jié)果而非屬于自愈導(dǎo)致的結(jié)果。
另外，筆者所在專利代理師團(tuán)隊(duì)還提交了反證4(Lisa Weibel, "Propranolol-unnouveau traitement pour les hé mangiomes infantiles", Paediatrica Vol.20 No.2 (2009))、反證5(Tinte Itinteang et al., "expression of Components of the Renin-Angiotensin System in Proliferating Infantile Hemangioma May Account For the Propranolol-Induced Accelerated Involution," Journal of Plastic, Reconstructive & Aesthetic Surgery, xx:1-7 (2010))、反證12(C.H. Storch and P.H. Hoeger, "Propranolol for infantile haemangioma: insights into the molecular mechanisms of action", British Journal of Dermatology, 163: 269-274. 2010)以及反證18-19.利用相關(guān)反證公開的內(nèi)容進(jìn)一步證明了行業(yè)認(rèn)可本專利實(shí)施例的內(nèi)容直接導(dǎo)致了一種首選療法的獲得，即在臨床實(shí)踐上認(rèn)可了本發(fā)明的技術(shù)效果。
新穎性和創(chuàng)造性
在無效請求人提供的眾多證據(jù)中，大多數(shù)證據(jù)是關(guān)于聯(lián)合用藥治療疾病的，其中只是在眾多藥物中提及了萘心安，并且在眾多的治療病癥中提及了IH。然而，沒有一篇證據(jù)明確表明萘心安用于治療IH。另外，筆者所在專利代理師團(tuán)隊(duì)還注意到，在這些證據(jù)中，均利用的是萘心安的已知治療用途，如治療高血壓、心絞痛等。
在應(yīng)對新穎性和創(chuàng)造性無效理由時，難點(diǎn)在于證據(jù)7(WO2007054975A1.公開日2007年5月18日)中所提及的動靜脈畸形、毛細(xì)血管擴(kuò)張是否落入IH的范疇以及根據(jù)證據(jù)10(Maria J. Razon等，Increased Apoptosis Coincides with onset of Involution in Infantile Hemangioma, Microcirculation, 1998. 5.第189-195頁，公開日1998年12月31日)中所公開的血管瘤的消退似乎涉及細(xì)胞凋亡的增加，這是否可以得出萘心安治療IH的用途。
為此，筆者所在專利代理師團(tuán)隊(duì)利用反證19和無效請求人提供的證據(jù)10證明毛細(xì)血管擴(kuò)張、動靜脈畸形均屬于脈管畸形，而脈管畸形與血管瘤例如毛細(xì)血管瘤是兩種不同類型的脈管疾病類型，從而可以將毛細(xì)血管擴(kuò)張、動靜脈畸形與IH相區(qū)分。
關(guān)于證據(jù)10.正如合議組所指出的，其僅由細(xì)胞凋亡與血管瘤消亡二者并行的現(xiàn)象推測內(nèi)源性血管生成抑制劑的存在，該推測僅停留在非常初步的設(shè)想階段，而無效請求人所提交的證據(jù)4(US20050267128A1.公開日2005年12月01日)卻給出了相反的教導(dǎo)，即，萘心安具有保護(hù)細(xì)胞免于凋亡的內(nèi)在機(jī)制，這個觀點(diǎn)進(jìn)一步證明了無效請求人所謂的萘心安促細(xì)胞凋亡途徑治療IH的預(yù)期在本領(lǐng)域的已知認(rèn)識中是根本不存在的，進(jìn)而證明了本專利相對于證據(jù)10具有創(chuàng)造性。
在無效口審過程中，筆者所在專利代理師團(tuán)隊(duì)結(jié)合專利權(quán)人提交的反證以及無效請求人提交的證據(jù)據(jù)理力爭，針對無效請求人提出的多個無效理由逐一反駁并加以突破。同時，在無效口審之后，為了加快審查程序，筆者所在專利代理師團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步建議專利權(quán)人通過刪除并列技術(shù)方案的方式，刪除權(quán)利要求1中有關(guān)“毛細(xì)血管瘤”的技術(shù)方案，以使權(quán)利要求1的保護(hù)范圍與本專利實(shí)施例的范圍更加適應(yīng)，即將權(quán)利要求1修改為“一種β-阻斷劑在制備用于治療毛細(xì)血管嬰兒血管瘤藥物中的用途，所述β-阻斷劑為萘心安或其藥物鹽”，從而明確本專利權(quán)利要求1要求保護(hù)的是萘心安或其藥物鹽在制備用于治療毛細(xì)血管嬰兒血管瘤(以下稱為IH)的藥物中的用途。
最終，在中國國家知識產(chǎn)權(quán)局下發(fā)的《無效宣告請求審查決定書》中，在適度修改的權(quán)利要求的基礎(chǔ)上維持了波爾多大學(xué)ZL200880111892.5專利的有效性。
目前臨床上亟需治療嬰兒血管瘤的藥品，該專利填補(bǔ)了這一醫(yī)學(xué)空白，這對治療嬰兒血管瘤是重大突破，未來會給無數(shù)嬰幼兒患者帶來福音。眾所周知，嬰幼兒血管瘤常發(fā)于嬰幼兒面部，雖然該病患不會危及生命安全，但是會極大地影響嬰幼兒的面部外觀，進(jìn)而會對嬰幼兒的心理造成極大的負(fù)面影響。而本專利則開發(fā)了β-阻斷劑在制備用于治療血管瘤藥物中的新用途，會極大地造?；加邢嚓P(guān)疾病的嬰幼兒患者。
此無效宣告請求案的成功，有效地保護(hù)了專利權(quán)人波爾多大學(xué)及相關(guān)專利的被許可人武漢科福新藥有限責(zé)任公司的商業(yè)利益。專利權(quán)人波爾多大學(xué)表示，對該無效宣告的結(jié)果和筆者所在專利代理師團(tuán)隊(duì)的工作非常滿意，高度贊揚(yáng)了筆者所在專利代理師團(tuán)隊(duì)的專業(yè)水平和服務(wù)意識。此外，無效請求人亞寶藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司也未對無效決定提起進(jìn)一步的行政訴訟。
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