“三步法”對于化合物創(chuàng)造性評價的指導(dǎo)意義
案件背景
利伐沙班是一種新型口服抗凝藥，主要通過抑制凝血因子 Xa 的活性發(fā)揮抗凝作用。目前，利伐沙班已廣泛用于靜脈血栓栓塞性疾病的預(yù)防與治療，以及非瓣膜性房顫的卒中預(yù)防。與同類藥物華法林相比，利伐沙班具有起效迅速、療效可預(yù)測、顱內(nèi)出血發(fā)生率低、無需常規(guī)凝血監(jiān)測和常規(guī)調(diào)整劑量等優(yōu)勢。在該藥物上市之前，主要是非口服的藥物如低分子肝素以及維生素K-拮抗劑，占領(lǐng)抗凝藥物市場主導(dǎo)地位，對于皮下/胃腸外注射的抗凝藥，其具有非選擇性抗凝和口服無效的缺陷，而華法林等已有口服抗凝藥又存在起效慢、治療指數(shù)窄和出血風(fēng)險高的嚴(yán)重問題。因此，利伐沙班這種口服Xa抑制劑上市后，迅速占領(lǐng)市場。利伐沙班原研由拜耳/強(qiáng)生聯(lián)合開發(fā)，強(qiáng)生負(fù)責(zé)美國市場，拜耳負(fù)責(zé)美國以外的全球其他市場。利伐沙班專利授權(quán)日為2006年7月6日，最早于2008年9月獲得歐盟批準(zhǔn)上市，2009年3月，利伐沙班在國內(nèi)獲批上市，同年，利伐沙班進(jìn)入國家醫(yī)保目錄，限用于下肢關(guān)節(jié)置換術(shù)后的患者。2017年，國家醫(yī)保目錄調(diào)整，利伐沙班又進(jìn)入了新醫(yī)保報銷范圍，臨床醫(yī)保報銷的科室從外科擴(kuò)大到了心血管內(nèi)科。2020年利伐沙班全球銷售額達(dá)74.98億美元。2019年8月5日正大天晴仿制藥上市申請獲得國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)。截至目前，已有17家國內(nèi)知名藥企拿到了利伐沙班仿制藥上市批件。
從專利角度來說，拜耳公司利伐沙班原研化合物專利已于2020年底到期，然而，拜耳公司針對仿制藥的專利維權(quán)仍在進(jìn)行，侵權(quán)訴訟涉及到多家國內(nèi)知名藥企，該專利成為眾多仿制藥企上市該品種無法回避的阻礙。多家藥企為了全面掃除上市阻礙，于2019年8月開始先后針對該專利提出無效宣告請求，其中包括石藥歐意、正大天晴、南京天晴、南京生命能、南京恒生等公司。本案涉及的是南京天晴于2019年12月針對該專利提起的無效宣告請求。國家知識產(chǎn)權(quán)局經(jīng)審理，于2020年9月3日作出第45997號無效宣告請求審查決定，維持該專利權(quán)有效。該案的審理焦點(diǎn)集中于化合物的創(chuàng)造性審查中對于最接近現(xiàn)有技術(shù)的選取、化合物核心結(jié)構(gòu)的確定，以及如何尋找技術(shù)啟示的問題，上述問題也是藥物化合物專利審查的難點(diǎn)所在。
案情聚焦
本文受篇幅所限對于決定涉及的其他無效理由不作討論，將重點(diǎn)聚焦于對創(chuàng)造性的判斷。請求人使用了較多證據(jù)組合方式，均以證據(jù)3的化合物A作為最接近的現(xiàn)有技術(shù)。請求人認(rèn)為涉案專利要求保護(hù)的化合物與化合物A結(jié)構(gòu)接近，在涉案專利并沒有證明其具備預(yù)料不到技術(shù)效果的基礎(chǔ)上，涉案專利實(shí)際解決的技術(shù)問題僅在于提供一種結(jié)構(gòu)類似的Xa抑制劑。由于二者結(jié)構(gòu)上存在4個取代基上的區(qū)別，請求人分別采用不同證據(jù)主張現(xiàn)有技術(shù)對這四個位點(diǎn)給出了基團(tuán)替換的技術(shù)啟示，從而得出不具備創(chuàng)造性的結(jié)論。而專利權(quán)人則認(rèn)為，涉案專利要求保護(hù)的化合物與化合物A結(jié)構(gòu)不接近，由此涉案專利解決的技術(shù)問題是提供一種不同母核的Xa抑制劑。然而，現(xiàn)有技術(shù)所有證據(jù)都不能就涉案專利的化合物母核結(jié)構(gòu)給出技術(shù)啟示，因此，涉案專利具備創(chuàng)造性。雙方當(dāng)事人對涉案專利實(shí)際解決技術(shù)問題的認(rèn)定所引發(fā)的化合物創(chuàng)造性問題的判斷產(chǎn)生了較大爭議。
據(jù)此，本案合議組遵循化合物創(chuàng)造性評述的三步法原則。首先對涉案專利和現(xiàn)有技術(shù)化合物結(jié)構(gòu)進(jìn)行比對和分析，根據(jù)案中大量現(xiàn)有技術(shù)，分析了本案化合物的活性必需基團(tuán)以及與現(xiàn)有技術(shù)中化合物的結(jié)構(gòu)差異，并基于對這種結(jié)構(gòu)改造所獲得的用途和/或效果進(jìn)行構(gòu)效分析的基礎(chǔ)上確定發(fā)明實(shí)際解決的技術(shù)問題;繼而分別對各個證據(jù)是否給出了進(jìn)行相應(yīng)結(jié)構(gòu)改造可以獲得相應(yīng)技術(shù)效果的技術(shù)啟示作出分析，最終對是否具備創(chuàng)造性作出判斷。具體為：
涉案專利權(quán)利要求1涉及如下結(jié)構(gòu)的化合物或其可藥用鹽或水合物：(即利伐沙班化合物)。
證據(jù)3公開了具有Xa抑制特性的一類芐脒衍生物，其中請求人主張的最接近現(xiàn)有技術(shù)方案即化合物A 結(jié)構(gòu)如下：
分析涉案專利化合物與證據(jù)3的化合物A的結(jié)構(gòu)。二者相同點(diǎn)在于都具有苯基噁唑烷酮結(jié)構(gòu)，區(qū)別在于：(1)權(quán)利要求1中噁唑烷酮右側(cè)為5-氯噻吩-2-基，而化合物A為4-氯苯基;(2)權(quán)利要求1中酰胺基氮原子上為氫，而化合物A為甲基;(3)權(quán)利要求1中亞苯基對位上為3-氧代嗎啉-4基，化合物A為甲脒基;(4)權(quán)利要求1中噁唑烷酮環(huán)是S異構(gòu)體，化合物A未公開構(gòu)型。
考察涉案專利和證據(jù)3的用途和效果。涉案專利提供了一種口服具有良好Xa抑制活性的化合物，其中利伐沙班是實(shí)施例44制備得到的化合物IC50為0.7nM，表1中公開了在動靜脈分流模型(大鼠)中口服或靜脈給藥后的抗血栓活性，口服ED50值為3mg/kg。證據(jù)3也記載其化合物具有Xa抑制活性，雖提供了多個制備例，但并未提供效果例和具體實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。證據(jù)3公開的化合物通式為：
其中R1可以是-C(=NH)-NH2.R3是R5或-[C(R5)2]m-COOH5.R3與X一起還可以是-CO-N-,由此形成五元環(huán),其中R3是-C=O,X是N;可以看出證據(jù)3通式中R1的定義均為芐脒基或其前體結(jié)構(gòu)，且制備例中的化合物均是芐脒基。由于X和R3基團(tuán)有多種定義，不是所有化合物均具有與涉案專利化合物共有的苯基噁唑烷酮部分?；衔顰對應(yīng)于通式中R3與X一起形成五元環(huán)的情形，證據(jù)3公開的制備例中一半以上化合物均沒有噁唑烷酮結(jié)構(gòu)。基于此，證據(jù)3給出的技術(shù)信息是該類具有芐脒結(jié)構(gòu)的化合物具有Xa抑制活性。可見，雖然涉案專利和證據(jù)3的化合物具有相同用途，但根據(jù)上述構(gòu)效關(guān)系的分析，不難發(fā)現(xiàn)，證據(jù)3中芐脒基是其發(fā)揮Xa抑制活性的必需基團(tuán)，而涉案專利化合物具有嗎啉結(jié)構(gòu)而非芐脒結(jié)構(gòu)。基于此，涉案專利實(shí)際解決的技術(shù)問題是，提供一種新型結(jié)構(gòu)的Xa抑制劑。
綜合考量現(xiàn)有技術(shù)是否給出對證據(jù)3的化合物結(jié)構(gòu)進(jìn)行相應(yīng)改造而具備同樣活性的技術(shù)啟示。如上所述，證據(jù)3是一種芐脒基為活性基團(tuán)的Xa抑制劑，本領(lǐng)域技術(shù)人員從該現(xiàn)有技術(shù)出發(fā)，為了獲得更多不同結(jié)構(gòu)的化合物，通常會選擇嘗試將芐脒基結(jié)構(gòu)以外的其他位點(diǎn)取代基進(jìn)行改進(jìn)，而不是將其中的甲脒基替換為涉案專利化合物的嗎啉基。證據(jù)4和證據(jù)7均為Xa抑制劑的綜述類文章，其中列舉了肽類、芐脒、雙芐脒、非脒抑制劑;特別采用口袋理論指出芐脒抑制劑S1和S4口袋的芐脒結(jié)構(gòu)是獲得Xa抑制活性不可缺少的部分，而證據(jù)3即為該類型抑制劑。除此之外，涉案專利化合物屬于非脒抑制劑，對此現(xiàn)有技術(shù)并未給出采用嗎啉基結(jié)構(gòu)替換甲脒結(jié)構(gòu)的技術(shù)啟示。證據(jù)6、9-13均涉及芐脒抑制劑，證據(jù)8涉及雙芐脒抑制劑，進(jìn)一步佐證了證據(jù)3中芐脒基團(tuán)不可或缺的事實(shí)。此外，證據(jù)5是一種酰胺類Xa抑制劑，請求人主張將其實(shí)施例1的嗎啉基和實(shí)施例7的氯代噻吩基分別與證據(jù)3的化合物A拼湊，但是這種對于無共同結(jié)構(gòu)單元的化合物基團(tuán)的替換缺乏理論依據(jù)。以上證據(jù)均指向了同一個事實(shí)，即證據(jù)3中芐脒結(jié)構(gòu)是Xa抑制活性的必需基團(tuán)，因此，該芐脒基中的甲脒是其不可或缺的基團(tuán)，而現(xiàn)有技術(shù)并沒有給出將該甲脒基替換為涉案專利化合物中的氧代嗎啉基的技術(shù)啟示。
如上所述，本案所有證據(jù)都未教導(dǎo)對化合物A結(jié)構(gòu)進(jìn)行改進(jìn)，將甲脒基替換為嗎啉基得到如涉案專利中化合物的噁唑烷酮并且仍具有良好的Xa抑制活性。通過以上分析，能夠得出，涉案專利的化合物與最接近現(xiàn)有技術(shù)結(jié)構(gòu)差異較大，并且相關(guān)證據(jù)均表明面對證據(jù)3的芐脒抑制劑，本領(lǐng)域技術(shù)人員選擇改進(jìn)的位點(diǎn)并不是使用其他基團(tuán)替換芐脒，而是在保持該結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上對其他結(jié)構(gòu)進(jìn)行改進(jìn)，此外，公知常識性證據(jù)也沒有給出相應(yīng)結(jié)構(gòu)改進(jìn)的技術(shù)啟示。因此，在現(xiàn)有證據(jù)基礎(chǔ)上，涉案專利請求保護(hù)的化合物具備創(chuàng)造性。
本案中，雙方當(dāng)事人對于涉案專利化合物與最接近現(xiàn)有技術(shù)之間結(jié)構(gòu)是否接近的判斷產(chǎn)生較大分歧，因此得出了截然相反的創(chuàng)造性結(jié)論。無效決定從化合物最接近現(xiàn)有技術(shù)的尋找出發(fā)，探討了藥物化合物發(fā)明起點(diǎn)問題，并且詳細(xì)分析了本案化合物的必需結(jié)構(gòu)基團(tuán)以及與現(xiàn)有技術(shù)化合物的結(jié)構(gòu)差異和構(gòu)效關(guān)系，并基于進(jìn)行這種結(jié)構(gòu)改造所獲得的用途和/或效果確定發(fā)明實(shí)際解決的技術(shù)問題，以此確定涉案專利相對于現(xiàn)有技術(shù)的技術(shù)貢獻(xiàn)，該部分內(nèi)容構(gòu)建了創(chuàng)造性三步法中闡述化合物具有突出的實(shí)質(zhì)性特點(diǎn)的關(guān)鍵基礎(chǔ)。
啟示與思考
本案闡釋了三步法在化合物創(chuàng)造性評價過程中的具體思路。對于機(jī)械比對化合物結(jié)構(gòu)是否接近的誤區(qū)，進(jìn)一步明確了在化合物的創(chuàng)造性判斷中，構(gòu)效關(guān)系的分析是確定發(fā)明實(shí)際解決的技術(shù)問題以及分析現(xiàn)有技術(shù)是否存在相應(yīng)技術(shù)啟示的關(guān)鍵內(nèi)容。不難看出，在三步法指導(dǎo)下的化合物創(chuàng)造性評價中，能夠盡量避免機(jī)械對比化合物結(jié)構(gòu)是否接近產(chǎn)生的主觀臆斷，據(jù)此得出的結(jié)論也更為客觀。
藥品專利糾紛早期解決機(jī)制剛剛實(shí)施，對于藥物化合物的專利挑戰(zhàn)越來越成為各藥企面臨的重要課題。本案對于化合物創(chuàng)造性的審查思路和評價方式，既為仿制藥企業(yè)在專利挑戰(zhàn)中的證據(jù)準(zhǔn)備提供了借鑒，也為原研藥企業(yè)在專利申請過程如何維護(hù)其合法利益提供了參考。
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