原標(biāo)題：?jiǎn)慰寺】贵w的專利申請(qǐng)布局中的說明書支持問題探討
單克隆抗體專利申請(qǐng)作為一大類生化專利申請(qǐng)，申請(qǐng)人基于自身的利益考量，通常會(huì)想盡辦法進(jìn)行保護(hù)范圍的上位化，擴(kuò)大化。由于權(quán)利要求的保護(hù)范圍本質(zhì)是界定公眾利益和創(chuàng)新主體利益的邊界，基于對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的創(chuàng)新貢獻(xiàn)，合理概括權(quán)利要求的保護(hù)范圍，進(jìn)行合理的權(quán)利要求層級(jí)保護(hù)布局很有必要。本文擬從幾個(gè)方面探討這類中國(guó)專利申請(qǐng)的支持問題。
關(guān)鍵詞：單克隆抗體，支持，專利法第二十六條第四款
1
引言
單克隆抗體，簡(jiǎn)稱單抗，是由一純系B淋巴細(xì)胞克隆經(jīng)分化、增殖后的漿細(xì)胞所產(chǎn)生的單一成分、單一特異性的免疫球蛋白分子[1]。免疫球蛋白的生物學(xué)活性包括：(1)與相應(yīng)抗原特異性結(jié)合：即抗體可通過與病毒或毒素的特異性結(jié)合，直接發(fā)揮中和病毒的作用;(2)激活補(bǔ)體;(3)結(jié)合細(xì)胞，產(chǎn)生多種生物學(xué)效應(yīng)：1、調(diào)理作用;2、ADCC作用;3、介導(dǎo)Ⅰ型超敏反應(yīng)[2]。單抗的結(jié)構(gòu)通常包括可變區(qū)，恒定區(qū)，鉸鏈區(qū);可變區(qū)中又包括CDR區(qū)、FR區(qū)。
單抗類藥物在生物制藥領(lǐng)域中，占據(jù)越來越重要的位置，1999年，我國(guó)首個(gè)單抗藥物-注射用抗人T細(xì)胞CD3鼠單抗上市，而2021年11月，根據(jù)國(guó)家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心發(fā)布的《中國(guó)新藥注冊(cè)臨床試驗(yàn)現(xiàn)狀年度報(bào)告》顯示：生物制品開展臨床試驗(yàn)的前 10 位品種主要為治療用生物制品，其中重組人源化抗 PD-1單克隆抗體注射液開展試驗(yàn)數(shù)量最多，為17項(xiàng)[3]。根據(jù)觀研天下整理的數(shù)據(jù)顯示：2020年全球單抗市場(chǎng)規(guī)模為1744億美元[4]?？梢?，這一領(lǐng)域蘊(yùn)含著巨大的創(chuàng)新機(jī)會(huì)與商機(jī)。
而在單抗類專利申請(qǐng)布局方面，根據(jù)incopat檢索的數(shù)據(jù)顯示，與單抗相關(guān)的專利申請(qǐng)已超過20萬件，其中，GENENTECH INC、NOVARTIS AG、AMGEN INC、F HOFFMANN LA ROCHE AG、THE REGENTS OF THE UNIVERSITY OF CALIFORNIA等國(guó)外申請(qǐng)人進(jìn)行了較多的布局。
2
單抗類專利申請(qǐng)的說明書支持問題
單抗類專利申請(qǐng)，權(quán)利要求如何概括合適的保護(hù)范圍，是大家比較關(guān)心的問題之一;中國(guó)專利法第26條第4款規(guī)定：權(quán)利要求書應(yīng)當(dāng)以說明書為依據(jù)，清楚、簡(jiǎn)要地限定要求專利保護(hù)的范圍。即通常所謂的支持與清楚的問題。
單抗類專利申請(qǐng)的權(quán)利要求撰寫，2021年1月15日正式施行的新修改的審查指南中，在第二部分第十章第9.3.1.7節(jié)，做了最新的如下的修改規(guī)定：針對(duì)單克隆抗體的權(quán)利要求可以用結(jié)構(gòu)特征限定，也可以用產(chǎn)生它的雜交瘤來限定[5]。最新的歐洲的審查指南中，在第G部分第5.6節(jié)，針對(duì)抗體的審查進(jìn)行了全面的闡述，其中，在5.6.1節(jié)部分，有如下的總體陳述：一般而言，抗體，即常規(guī)抗體、重組抗體衍生物或新抗體形式可以定義為(但不限于)：(a) 抗體自身的結(jié)構(gòu)(氨基酸序列);(b) 編碼抗體的核酸序列;(c)引用靶抗原;(d) 靶抗原和進(jìn)一步的功能特征;(e)功能和結(jié)構(gòu)特征;(f)制造過程;(g)表位;(h)產(chǎn)生抗體的雜交瘤[6]。本文著重探討中國(guó)專利實(shí)踐中的單抗專利申請(qǐng)的支持問題。
在中國(guó)的專利實(shí)踐中，關(guān)于單抗結(jié)構(gòu)特征限定：往往通過抗原/表位+六個(gè)CDR序列的撰寫方式，且對(duì)CDR序列本身一般采用封閉式撰寫而非開放式，而僅用抗原、表位的功能性限定的撰寫方式，或采用例如單抗和抗原之間的結(jié)合常數(shù)，解離常數(shù)等參數(shù)限定方式進(jìn)行撰寫，較容易出現(xiàn)不支持的問題。而如果采用序列同一性對(duì)抗體輕重鏈可變區(qū)，采用序列中引入保守取代等方式撰寫，也特別需要注意是否存在不支持的問題。而通過機(jī)理限定的方式撰寫制藥用途權(quán)利要求，尤其針對(duì)疾病機(jī)理并不十分確定的情況，在當(dāng)下審查形勢(shì)，不推薦在中國(guó)專利申請(qǐng)布局中使用。
以下部分，擬通過一些駁回復(fù)審案例，分析相關(guān)的支持問題：
2.1、保護(hù)范圍的清晰認(rèn)定對(duì)支持與否的確定很重要
案例一：申請(qǐng)?zhí)枺?01180036931.1.發(fā)明名稱：針對(duì)HER2表位的單克隆抗體；
經(jīng)實(shí)質(zhì)審查，國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局原審查部門于2017年06月06日以權(quán)利要求2-34不符合專利法第26條第4款的規(guī)定為由駁回了本發(fā)明專利申請(qǐng)，駁回針對(duì)的原權(quán)利要求1、2如下：
1. 單克隆抗體，所述單克隆抗體結(jié)合表皮生長(zhǎng)因子受體2(HER2)，所述抗體包含選自如下的VH區(qū)和VL區(qū)：
a) 包含分別地SEQ ID NO：2、3和4的CDR1、CDR2和CDR3序列的VH區(qū);以及包含分別地SEQ ID NO：6、GAS和SEQ ID NO：7的CDR1、CDR2和CDR3序列的VL區(qū);
b) 包含分別地SEQ ID NO：9、10和11的CDR1、CDR2和CDR3序列的VH區(qū);以及包含分別地SEQ ID NO：13、DAS和SEQ ID NO：14的CDR1、CDR2和CDR3序列的VL區(qū);
c) 包含分別地SEQ ID NO：16、17和18的CDR1、CDR2和CDR3序列的VH區(qū);以及包含分別地SEQ ID NO：20、GAS和SEQ ID NO：21的CDR1、CDR2和CDR3序列的VL區(qū);
d) 包含分別地SEQ ID NO：23、24和25的CDR1、CDR2和CDR3序列的VH區(qū);以及包含分別地SEQ ID NO：27、GAS和SEQ ID NO：28的CDR1、CDR2和CDR3序列的VL區(qū);
e) 包含分別地SEQ ID NO：30、31和32的CDR1、CDR2和CDR3序列的VH區(qū);以及包含分別地SEQ ID NO：34、GAS和SEQ ID NO：35的CDR1、CDR2和CDR3序列的VL區(qū);和
f) 包含分別地SEQ ID NO：37、38和39的CDR1、CDR2和CDR3序列的VH區(qū);以及包含分別地SEQ ID NO：41、GAS和SEQ ID NO：42的CDR1、CDR2和CDR3序列的VL區(qū)。
2. 權(quán)利要求1的抗體，所述抗體包含VH區(qū)和VL區(qū)，所述VH區(qū)選自如下：
a) SEQ ID NO：1的VH區(qū);
b) SEQ ID NO：8的VH區(qū);
c) SEQ ID NO：15的VH區(qū);
d) SEQ ID NO：22的VH區(qū);
e) SEQ ID NO：29的VH區(qū);
f) SEQ ID NO：36的VH區(qū);和
g) a)、d)或e)中任一種的變體，其中所述變體具有最多3個(gè)氨基酸取代，其中新的氨基酸是在圖1A中的比對(duì)的VH序列中的相同位置處的氨基酸。
駁回決定認(rèn)為：“權(quán)利要求2的技術(shù)方案g)進(jìn)一步限定了變體，所述變體具有最多3個(gè)氨基酸取代……，但其沒有針對(duì)取代氨基酸的種類和數(shù)量進(jìn)行明確限定，而能夠被取代的位置分布在整個(gè)VH區(qū)域，包括CDR區(qū)域，……尤其是CDR區(qū)域的氨基酸序列對(duì)抗體結(jié)合抗原能力和結(jié)合強(qiáng)度有直接影響，相關(guān)氨基酸取代可能造成抗體空間結(jié)構(gòu)的變化從而影響結(jié)合活性，本領(lǐng)域技術(shù)人員無法合理預(yù)期哪些變體具有結(jié)合活性，因此權(quán)利要求2涵蓋了較為寬泛的保護(hù)范圍，其技術(shù)效果難以事先預(yù)料或評(píng)價(jià)，得不到說明書的支持，不符合專利法第26條第4款的規(guī)定。”
申請(qǐng)人提出復(fù)審請(qǐng)求后，其中的權(quán)2進(jìn)行了修改，如下：
2. 權(quán)利要求1的抗體，所述抗體包含VH區(qū)和VL區(qū)，所述VH區(qū)選自如下：
a) SEQ ID NO：1的VH區(qū);
b) SEQ ID NO：8的VH區(qū);
c) SEQ ID NO：15的VH區(qū);
d) SEQ ID NO：22的VH區(qū);
e) SEQ ID NO：29的VH區(qū);
f) SEQ ID NO：36的VH區(qū);和
g) a)、d)或e)中任一種的變體，其中所述變體具有1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)氨基酸取代，每個(gè)取代在圖1A中的相應(yīng)共有序列中通過“X”指示的位置處，且所述取代是被在圖1A中的比對(duì)的VH序列中的相同位置處存在的氨基酸取代。前置審查中依然堅(jiān)持了駁回決定中的意見。在合議組審查階段，認(rèn)為：“本申請(qǐng)權(quán)利要求1已經(jīng)明確限定了所述單克隆抗體所包含的VH區(qū)CDR1、CDR2和CDR3的具體序列，引用該權(quán)利要求的權(quán)利要求2所請(qǐng)求保護(hù)的單克隆抗體也應(yīng)當(dāng)具有上述CDR所示的具體序列，因此，權(quán)利要求2的技術(shù)方案g)應(yīng)當(dāng)解釋為其所限定的a)、d)或e)的變體具有1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)氨基酸取代……，權(quán)利要求2的技術(shù)方案g)中所限定的氨基酸取代并非分布在包括CDR區(qū)域在內(nèi)的整個(gè)VH區(qū)域，而應(yīng)當(dāng)僅位于VH的CDR1、CDR2和CDR3區(qū)域之外的骨架區(qū)或框架區(qū)”，進(jìn)而，再?gòu)谋景l(fā)明要解決的技術(shù)問題，技術(shù)方案，技術(shù)效果論證，最終認(rèn)為：“本申請(qǐng)已經(jīng)證實(shí)上述單克隆抗體能夠通過與位于HER2結(jié)構(gòu)域III中的表位特異性結(jié)合，以介導(dǎo)ADCC或形成抗體藥物綴合物等方式殺死表達(dá)HER2的癌細(xì)胞的基礎(chǔ)上，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以合理預(yù)期權(quán)利要求2的技術(shù)方案g)所限定的變體同樣能夠介導(dǎo)針對(duì)所述癌細(xì)胞的殺傷作用，從而解決本申請(qǐng)所要解決的技術(shù)問題并實(shí)現(xiàn)預(yù)期的技術(shù)效果”。最終授權(quán)。
在本案例中，充分凸顯保護(hù)范圍的正確界定也關(guān)聯(lián)著權(quán)利要求是否能得到說明書支持的問題，如果對(duì)權(quán)利要求的保護(hù)范圍解讀的寬窄不一致，顯然將得出是否得到說明書支持的不同結(jié)論[7]。正如本例，如果未充分考量權(quán)2對(duì)1的引用，進(jìn)而，就會(huì)出現(xiàn)分析誤差：因?yàn)榭贵w的變體的氨基酸取代可能發(fā)生在CDR區(qū)，而單抗正是通過CDR識(shí)別并結(jié)合抗原表位，進(jìn)而這種取代會(huì)極大的左右抗體的特異性結(jié)合活性。而事實(shí)上，因?yàn)榇嬖谝藐P(guān)系，考量從權(quán)的保護(hù)范圍，必須將獨(dú)權(quán)的所有技術(shù)特征納入從權(quán)考量，進(jìn)而能夠得出該種取代發(fā)生在非CDR的框架區(qū)或骨架區(qū)。因此，并不會(huì)太大影響抗體活性，從發(fā)明要解決的技術(shù)問題，到技術(shù)方案，技術(shù)效果整體解讀和理解，是可以實(shí)現(xiàn)支持的。
2.2、基于疾病機(jī)理的制藥用途權(quán)利要求，上位概括或適應(yīng)癥列舉需要引起充分注意
一般而言，基于疾病機(jī)理的制藥用途權(quán)利要求上位概括或適應(yīng)癥列舉，在疾病機(jī)理并不十分確定，且沒有充分?jǐn)?shù)據(jù)支撐的前提下，比較容易導(dǎo)致不支持的問題。生物制藥的基礎(chǔ)研究突飛猛進(jìn)，某些疾病治療的主流學(xué)術(shù)觀點(diǎn)也有可能被新發(fā)現(xiàn)所顛覆，例如，阿爾茨海默病前些年的主流觀點(diǎn)是β淀粉樣蛋白(Aβ)級(jí)聯(lián)假說[8]，而后的新研究表明可能由于微生物感染引起[9],本質(zhì)上，由于人體自身系統(tǒng)的復(fù)雜性，尤其是信號(hào)通路的復(fù)雜性，靶點(diǎn)的多樣性，導(dǎo)致很多藥物作用的機(jī)理并不十分完全確定。
因此，在專利申請(qǐng)布局的過程中，想通過疾病機(jī)理來尋求保護(hù)范圍的上位，或適應(yīng)癥列舉式的擴(kuò)大，會(huì)受到較為嚴(yán)格的審查?；诖朔N原因，制藥用途的權(quán)利要求的支持問題：核心在于所要求的保護(hù)范圍是否能夠嚴(yán)格得到數(shù)據(jù)的對(duì)應(yīng)和充分支撐。
案例二：申請(qǐng)?zhí)枺?00880103203.6.發(fā)明名稱：抗β淀粉樣蛋白單克隆抗體；
其中，駁回決定所針對(duì)的權(quán)利要求23、24為：
23. 權(quán)利要求1-14之任一項(xiàng)的抗體或其活性片段在制備用于治療包括淀粉樣變性在內(nèi)的由淀粉樣蛋白或淀粉樣蛋白樣蛋白引起的或與其相關(guān)的疾病和紊亂的藥物中的用途。
24. 權(quán)利要求1-14之任一項(xiàng)的抗體或其活性片段在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療或減輕個(gè)體中由淀粉樣蛋白或淀粉樣蛋白樣蛋白引起的或與其相關(guān)的疾病和紊亂的效應(yīng)，所述疾病和紊亂包括淀粉樣變性，神經(jīng)紊亂，阿爾茨海默病(AD)，以認(rèn)知記憶能力喪失為特征的疾病或病癥，輕度認(rèn)知損害(MCI)、路易體癡呆、唐氏綜合征、遺傳性腦出血伴淀粉樣變性(荷蘭型)、關(guān)島帕金森-癡呆綜合征、基于淀粉樣蛋白樣蛋白或與其相關(guān)的疾病，進(jìn)行性核上性麻痹、多發(fā)性硬化、克-雅二氏病、帕金森氏病、HIV-相關(guān)癡呆、ALS(肌萎縮性側(cè)索硬化癥)、包涵體肌炎(IBM)、成年發(fā)病型糖尿病、老年性心臟淀粉樣變性、內(nèi)分泌腫瘤和黃斑變性。
駁回決定認(rèn)為：“權(quán)利要求14還對(duì)相關(guān)的疾病和紊亂概括了較寬的保護(hù)范圍，說明書僅驗(yàn)證了ACI-24-Ab-3對(duì)單轉(zhuǎn)基因hAPP小鼠腦中淀粉樣蛋白負(fù)荷和記憶能力、以及對(duì)雙轉(zhuǎn)基因hAPPxPS1小鼠斑塊負(fù)荷的影響(參見實(shí)施例1.12-1.14)，沒有記載任何預(yù)防、治療或減輕“淀粉狀變性”涉及的具體疾病如AD等的技術(shù)方案……權(quán)利要求15、18、20-30、33-40由于引用了權(quán)利要求1-14也得不到說明書的支持……”后續(xù)在復(fù)審請(qǐng)求的過程中，申請(qǐng)人將其刪除。最終基于新權(quán)利要求，得以授權(quán)。
2.3、基于說明書記載和本領(lǐng)域技術(shù)人員的知識(shí)的合理預(yù)期
案例三：申請(qǐng)?zhí)枺?00880008123.2.發(fā)明名稱：人工程化抗B因子抗體；
原權(quán)利要求1為：
1. 人工程化抗B因子抗體或其抗原結(jié)合片段，其在第三個(gè)短共有重復(fù)序列(“SCR”)結(jié)構(gòu)域內(nèi)選擇性結(jié)合B因子并防止C3bBb復(fù)合物的形成，其中所述抗體和其抗原結(jié)合片段的每一個(gè)包括選自下述氨基酸序列的Vκ和VH區(qū)：
a)由SEQ ID NO:14的氨基酸序列組成的Vκ-區(qū)多肽和由SEQ ID NO:15的氨基酸序列組成的VH-區(qū)多肽;
b)由SEQ ID NO:16的氨基酸序列組成的Vκ-區(qū)多肽和由SEQ ID NO:17的氨基酸序列組成的VH-區(qū)多肽;
c)由SEQ ID NO:18的氨基酸序列組成的Vκ-區(qū)多肽和由SEQ ID NO:19的氨基酸序列組成的VH-區(qū)多肽;
d)由SEQ ID NO:20的氨基酸序列組成的Vκ-區(qū)多肽和由SEQ ID NO:21的氨基酸序列組成的VH-區(qū)多肽;
e)由SEQ ID NO:16的氨基酸序列組成的Vκ-區(qū)多肽和由SEQ ID NO:35的氨基酸序列組成的VH-區(qū)多肽;
f)由SEQ ID NO:18的氨基酸序列組成的Vκ-區(qū)多肽和由SEQ ID NO:36的氨基酸序列組成的VH-區(qū)多肽;或
g)由SEQ ID NO:20的氨基酸序列組成的Vκ-區(qū)多肽和由SEQ ID NO:37的氨基酸序列組成的VH-區(qū)多肽，并且
其中所述其抗原結(jié)合片段選自Fab'、(Fab')2、Fv、scFv和雙抗體，并且其中所述雙抗體包括所述人工程化抗B因子抗體的VH和Vκ結(jié)構(gòu)域——其由連接體連接，并且其中所述連接體非常短以至于不允許同一多肽的VH和Vκ結(jié)構(gòu)域配對(duì)，而使所述VH和Vκ結(jié)構(gòu)域與第二多肽的互補(bǔ)結(jié)構(gòu)域配對(duì)以形成兩個(gè)抗原結(jié)合位點(diǎn)。
實(shí)質(zhì)審查中，審查員認(rèn)為：“構(gòu)建獲得的人工程化抗B因子抗體TA101-1、TA102-4和TA103-2的Vκ和VH區(qū)的序列的搭配是特定的，且本申請(qǐng)也僅驗(yàn)證了這幾個(gè)抗體的治療效果(參見表1)。……本領(lǐng)域技術(shù)人員無法確定除了說明書中記載的幾種特定的搭配組合外，其它的搭配組合是否能夠達(dá)到本發(fā)明的目的，……權(quán)利要求1沒有以說明書為依據(jù)，得不到說明書的支持……”申請(qǐng)人認(rèn)為能得到說明書支持，后駁回，申請(qǐng)人提出復(fù)審請(qǐng)求，且未修改權(quán)利要求，前置審查堅(jiān)持駁回決定，合議組審查階段，認(rèn)為：“本申請(qǐng)所要解決的技術(shù)問題是提供一種結(jié)合補(bǔ)體蛋白B因子并選擇性抑制補(bǔ)體旁路(途徑)的新型工程改造形式的單克隆抗體及其抗原結(jié)合片段……說明書第[0077]段指出，SEQ ID NOs：35-37分別是將TA101-1、TA102-4、TA103-2的VH-區(qū)序列的N末端的谷氨酰胺(Q)殘基替換為谷氨酸(E)殘基獲得的序列。根據(jù)序列對(duì)比結(jié)果(參見圖6)可知，N末端的殘基Q既不位于CDR結(jié)構(gòu)域內(nèi)，也不位于典型地由抗體重鏈的CDR3(“CDRH3”)內(nèi)的序列和抗體輕鏈的CDR3(“CDRL3”)內(nèi)的序列代表的最小結(jié)合特異性決定簇(“BSD”)中，而是位于FR1區(qū)……由于谷氨酸和谷氨酰胺的分子結(jié)構(gòu)較相似，并且都是親水性殘基……進(jìn)一步地，如圖6所示，TA10抗體的VH區(qū)的N末端氨基酸殘基即為E，而TA10抗體對(duì)人B因子具有較好的結(jié)合親和力。由此，在沒有相反證據(jù)的情況下，可以合理預(yù)期這種氨基酸殘基的保守替換將不會(huì)導(dǎo)致抗體分子在三級(jí)結(jié)構(gòu)上發(fā)生較大變化，氨基酸殘基替換后的抗體也將具有與改造前的分子相似的結(jié)構(gòu)和抗原結(jié)合活性。”
因此，合議組進(jìn)行審查時(shí)，將本申請(qǐng)的說明書作為一整體考量，即將附圖所記載的內(nèi)容也納入到整體考量中，首先，針對(duì)說明書中有明確記載的抗體TA101-1、TA102-4、TA103-2、TA10的親和性實(shí)驗(yàn)，說明權(quán)利要求1中a)-d)技術(shù)方案能得以支持，然后結(jié)合附圖6中的記載，針對(duì)TA101-1、TA102-4、TA103-2三種抗體VH-區(qū)序列的N末端的谷氨酰胺(Q)殘基替換為谷氨酸(E)殘基獲得的序列，說明其氨基酸殘基替換其實(shí)是位于FR1區(qū)，并非CDR區(qū)，且兩種氨基酸殘基Q和E性質(zhì)類似，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以進(jìn)行合理的預(yù)測(cè)，改造后的抗體具有和改造前抗體相似的結(jié)構(gòu)和活性。
也即，對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言，因?yàn)闆Q定抗體活性的是與抗原表位(或者稱為抗原決定簇，或抗原決定基)特異性結(jié)合的可變區(qū)，尤其是六個(gè)CDR結(jié)構(gòu)區(qū)，是決定抗體結(jié)合活性的關(guān)鍵部位，F(xiàn)R區(qū)則可以一定程度影響抗體的三維構(gòu)象，對(duì)抗體的結(jié)合活性起到輔助作用，因此，權(quán)利要求對(duì)于CDR區(qū)的氨基酸殘基替換的序列保護(hù)，如果沒有說明書的數(shù)據(jù)支撐，則其變體的結(jié)合活性屬于本領(lǐng)域技術(shù)人員無法合理預(yù)期的，而如果屬于FR區(qū)的個(gè)別氨基酸的保守替換，例如谷氨酸變成谷氨酰胺，則某些情況下，可以合理預(yù)期變體的結(jié)合活性，則這種權(quán)利要求的保護(hù)范圍適度擴(kuò)大可以被允許。
2.4、極其慎重采用功能性限定
根據(jù)《專利審查指南》的相關(guān)規(guī)定：對(duì)于權(quán)利要求中所包含的功能性限定的技術(shù)特征，應(yīng)當(dāng)理解為覆蓋了所有能夠?qū)崿F(xiàn)所述功能的實(shí)施方式[10]。
在侵權(quán)訴訟中，根據(jù)最高院2009年發(fā)布的《關(guān)于審理侵犯專利權(quán)糾紛案件應(yīng)用法律若干問題的解釋》第4條：對(duì)于權(quán)利要求中以功能或者效果表述的技術(shù)特征，人民法院應(yīng)當(dāng)結(jié)合說明書和附圖描述的該功能或者效果的具體實(shí)施方式及其等同的實(shí)施方式，確定該技術(shù)特征的內(nèi)容[11]。
在單抗類專利申請(qǐng)中，有些申請(qǐng)人為了謀求很寬的保護(hù)范圍，僅采用抗原/表位的權(quán)利要求，導(dǎo)致在審查中，該類權(quán)利要求無法通過審查被駁回，或者申請(qǐng)人不得不根據(jù)說明書的記載，限定到幾種實(shí)施例的情況;或者甚至刪除掉原來的功能性限定權(quán)利要求才能得以克服不支持的問題。另一方面，采用功能性限定的方式除了支持問題與否，由于限定太寬泛的保護(hù)范圍，例如直接通過限定與抗原A特異性結(jié)合的某某單抗，因?yàn)橐部赡艽嬖谠谙纫呀?jīng)公開的能與抗原A結(jié)合的其他單抗存在，導(dǎo)致新穎性受到影響，或者即使獲得授權(quán)，但在無效階段，專利本身的穩(wěn)定性不夠。而在侵權(quán)訴訟的時(shí)候，由于功能性限定的實(shí)際保護(hù)范圍是由說明書和附圖描述的該功能或者效果的具體實(shí)施方式及其等同的實(shí)施方式界定，即如果權(quán)利要求本身通過功能性限定，看似獲得一個(gè)大的保護(hù)范圍，似乎是任何結(jié)合抗原的單抗都在保護(hù)范圍覆蓋之內(nèi)，但如果說明書只有一種或少數(shù)幾種實(shí)施例，則在侵權(quán)訴訟過程中，會(huì)被認(rèn)定為其保護(hù)范圍是說明書和附圖描述的該功能或者效果的具體實(shí)施方式及其等同的實(shí)施方式。因此，無論是從確權(quán)的角度，還是侵權(quán)訴訟的角度，采用這種撰寫方式一定要極其慎重。
案例四：申請(qǐng)?zhí)枺?01310191210.9.發(fā)明名稱：Sclerostin結(jié)合劑
駁回針對(duì)的原權(quán)利要求5、6、7分別如下：
5. 抗體，其以小于或等于1x 10-7M的結(jié)合親和性(Kd)結(jié)合權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)的多肽。
6. 權(quán)利要求5的抗體，其也結(jié)合SEQ ID NO:6的表位。
7.權(quán)利要求5或6的抗體，其交叉阻斷Ab-C,Ab-D,Ab-2.Ab-3.Ab-11.Ab-13.Ab-14.Ab-15.Ab-16.Ab-17.Ab-18.Ab-21或Ab-22與SEQ ID NO:1的硬化素的結(jié)合，和/或被Ab-C,Ab-D,Ab-2.Ab-3.Ab-11.Ab-13.Ab-14.Ab-15.Ab-16.Ab-17.Ab-18.Ab-21或Ab-22交叉阻斷與SEQ ID NO:1的硬化素的結(jié)合。
駁回決定認(rèn)為：“權(quán)利要求7基于權(quán)利要求5或6進(jìn)一步限定所述抗體能夠交叉阻斷Ab-C,Ab-D與SEQ ID NO:1的硬化素的結(jié)合。所述技術(shù)方案沒有限定任何抗體的結(jié)構(gòu)特征，僅使用“交叉阻斷”的功能性限定的方式對(duì)所述抗體進(jìn)行描述……更不用說權(quán)利要求7沒有限定任何抗體的可變區(qū)(或6個(gè)CDR區(qū))的具體序列，其可能的技術(shù)方案的數(shù)量遠(yuǎn)大于本申請(qǐng)制備獲得的“Ab-A、Ab-B、Ab-C、Ab-D和Ab-1-24”這28個(gè)抗體的范圍，即包含了大量沒有得到實(shí)驗(yàn)證實(shí)的，不知道是否能夠交叉阻斷Ab-C,Ab-D,Ab-2.Ab-3.Ab-11.Ab-13.Ab-14.Ab-15.Ab-16.Ab-17.Ab-18.Ab-21或Ab-22這些抗體的技術(shù)方案。”
復(fù)審請(qǐng)求人提起復(fù)審請(qǐng)求，開始并未修改權(quán)利要求，前置審查階段，依然堅(jiān)持了駁回決定的意見，合議組審查階段，對(duì)于權(quán)5.“本申請(qǐng)說明書實(shí)施例驗(yàn)證了T20.6肽是Ab-C、Ab-D的抗原結(jié)合表位;T20.6衍生物1(胱氨酸結(jié)+4臂)是抗體Ab-D的抗原結(jié)合表位，而其它抗體，包括Ab-A、Ab-B以及Ab-1至Ab-24.均沒有實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證其能夠與T20.6肽或T20.6衍生物1所示表位結(jié)合。即，根據(jù)說明書公開的內(nèi)容，本領(lǐng)域技術(shù)人員不能預(yù)期除了抗體Ab-C和Ab-D外，還有怎樣結(jié)構(gòu)的抗體能夠?qū)崿F(xiàn)上述“以小于或等于1x 10-7M的結(jié)合親和性(Kd)結(jié)合權(quán)利要求1-3所述多肽”的功能。因此，權(quán)利要求5得不到說明書的支持，不符合專利法第26條第4款的規(guī)定。”在復(fù)審答復(fù)審查意見階段，請(qǐng)求人刪除了6、7等權(quán)利要求，將權(quán)5修改為：“能通過權(quán)利要求4的方法獲得的抗體”。合議組進(jìn)一步審查認(rèn)為：“本申請(qǐng)說明書已經(jīng)公開了如何制備權(quán)利要求1-3所述多肽，而且如對(duì)比文件4所限定的采用抗原多肽免疫動(dòng)物以獲得抗體是本領(lǐng)域的常規(guī)實(shí)驗(yàn)方法，本申請(qǐng)說明書第130-138段也描述了如何使用特定抗原來獲得特異性結(jié)合所述抗原的抗體，因此本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠通過實(shí)施權(quán)利要求4的方法來得到權(quán)利要求5所述的抗體”。最終基于新的權(quán)利要求獲得授權(quán)。
3
小結(jié)
單抗類專利申請(qǐng)作為一大類生化專利申請(qǐng)，申請(qǐng)人基于自身的利益考量，通常會(huì)想盡辦法進(jìn)行保護(hù)范圍的上位化，擴(kuò)大化。由于權(quán)利要求的保護(hù)范圍本質(zhì)是界定公眾利益和創(chuàng)新主體利益的邊界，基于對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的創(chuàng)新貢獻(xiàn)，合理概括權(quán)利要求的保護(hù)范圍，進(jìn)行合理的權(quán)利要求層級(jí)保護(hù)布局很有必要，基于上述討論，總體原則：權(quán)利要求必須以說明書為依據(jù)，因此，需要有相關(guān)的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，證據(jù)來支撐權(quán)利要求的保護(hù)范圍。
我們建議如下：①一般情況下，避免采用純功能性限定的方式撰寫;即僅僅采用抗原/表位的限定方式;②中國(guó)的專利實(shí)踐中，常見的撰寫方式之一是采取抗原/表位+六個(gè)CDR序列(當(dāng)然，還包括雜交瘤等限定方式)，且CDR序列本身采用封閉式撰寫;③在制藥用途權(quán)利要求撰寫中，如果疾病本身的機(jī)理并不十分成熟和確定，避免采用疾病的機(jī)理進(jìn)行限定;④權(quán)利要求撰寫一定要清楚，避免不清楚的撰寫導(dǎo)致保護(hù)范圍不清晰，進(jìn)而對(duì)支持不支持，有不同的解讀;⑤對(duì)存在氨基酸保守替代，或序列同一性限定的權(quán)利要求，需要關(guān)注替代或氨基酸殘基變化是否發(fā)生在CDR區(qū)抑或是其他區(qū)，如果是CDR區(qū)的變化，需要有相應(yīng)的實(shí)施例，數(shù)據(jù)支撐，如果僅僅發(fā)生在FR區(qū)，個(gè)別氨基酸的保守替代，且替代前后的氨基酸性質(zhì)類似，例如極性非極性，分子結(jié)構(gòu)類似等，則這種權(quán)利要求的保護(hù)范圍拓展覆蓋到相應(yīng)的變體上，某些情況下是允許的。
參考文獻(xiàn)：
[1]http://xuewen.cnki.net/R2010060020000627.html
[2]陳永富.免疫學(xué)[M].杭州：浙江大學(xué)出版社，2021.
[3]《中國(guó)新藥注冊(cè)臨床試驗(yàn)現(xiàn)狀年度報(bào)告》(2020年)，國(guó)家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心，p10.
[4]http://baijiahao.baidu.com/s?id=1717832577845704242&wfr=spider&for=pc.
[5]http://www.cnipa.gov.cn/art/2020/12/14/art_74_155606.html.
[6]http://www.epo.org/law-practice/legal-texts/html/guidelines/e/g_ii_5_6_1.htm.
[7]歐陽石文，醫(yī)藥生物領(lǐng)域發(fā)明專利申請(qǐng)文件撰寫與答復(fù)技巧[M].北京:知識(shí)產(chǎn)權(quán)出版社，2017.
[8]Hardy.J.A and G.A.Higgins,Alzheimer’s disease:the amyloid Cascade hypothesis. Science ,1992.256(5054).
[9]http://www.nature.com/articles/d41586-020-03084-9.
[10]國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局，專利審查指南2010(2019年修訂)，北京:知識(shí)產(chǎn)權(quán)出版社，2020.
[11]《最高人民法院關(guān)于審理侵犯專利權(quán)糾紛案件應(yīng)用法律若干問題的解釋》(法釋〔2009〕21號(hào)).
中企檢測(cè)認(rèn)證網(wǎng)提供iso體系認(rèn)證機(jī)構(gòu)查詢，檢驗(yàn)檢測(cè)、認(rèn)證認(rèn)可、資質(zhì)資格、計(jì)量校準(zhǔn)、知識(shí)產(chǎn)權(quán)貫標(biāo)一站式行業(yè)企業(yè)服務(wù)平臺(tái)。中企檢測(cè)認(rèn)證網(wǎng)為檢測(cè)行業(yè)相關(guān)檢驗(yàn)、檢測(cè)、認(rèn)證、計(jì)量、校準(zhǔn)機(jī)構(gòu)，儀器設(shè)備、耗材、配件、試劑、標(biāo)準(zhǔn)品供應(yīng)商，法規(guī)咨詢、標(biāo)準(zhǔn)服務(wù)、實(shí)驗(yàn)室軟件提供商提供包括品牌宣傳、產(chǎn)品展示、技術(shù)交流、新品推薦等全方位推廣服務(wù)。這個(gè)問題就給大家解答到這里了，如還需要了解更多專業(yè)性問題可以撥打中企檢測(cè)認(rèn)證網(wǎng)在線客服13550333441。為您提供全面檢測(cè)、認(rèn)證、商標(biāo)、專利、知識(shí)產(chǎn)權(quán)、版權(quán)法律法規(guī)知識(shí)資訊，包括商標(biāo)注冊(cè)、食品檢測(cè)、第三方檢測(cè)機(jī)構(gòu)、網(wǎng)絡(luò)信息技術(shù)檢測(cè)、環(huán)境檢測(cè)、管理體系認(rèn)證、服務(wù)體系認(rèn)證、產(chǎn)品認(rèn)證、版權(quán)登記、專利申請(qǐng)、知識(shí)產(chǎn)權(quán)、檢測(cè)法、認(rèn)證標(biāo)準(zhǔn)等信息，中企檢測(cè)認(rèn)證網(wǎng)為檢測(cè)認(rèn)證商標(biāo)專利從業(yè)者提供多種檢測(cè)、認(rèn)證、知識(shí)產(chǎn)權(quán)、版權(quán)、商標(biāo)、專利的轉(zhuǎn)讓代理查詢法律法規(guī)，咨詢輔導(dǎo)等知識(shí)。
本文內(nèi)容整合網(wǎng)站：中國(guó)政府網(wǎng)、百度百科、最高人民法院、知乎、國(guó)家認(rèn)證認(rèn)可監(jiān)督管理委員會(huì)、國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局、市場(chǎng)監(jiān)督總局
免責(zé)聲明：本文部分內(nèi)容根據(jù)網(wǎng)絡(luò)信息整理，文章版權(quán)歸原作者所有。向原作者致敬！發(fā)布旨在積善利他，如涉及作品內(nèi)容、版權(quán)和其它問題，請(qǐng)跟我們聯(lián)系刪除并致歉！
