原標題：我國創(chuàng)新主體基于CAR-T技術治療實體瘤的專利態(tài)勢分析
嵌合抗原受體T細胞免疫療法(CAR-T)作為一種新興的抗腫瘤過繼細胞療法，顛覆性改變未來腫瘤的治療方式，已經(jīng)成為當今醫(yī)療研發(fā)熱點。2017年首款CAR-T療法上市以來，標志著細胞治療時代的到來。本文通過分析CAR-T療法實體瘤適應癥領域?qū)＠麛?shù)據(jù)，探究實體瘤領域CAR-T療法技術進展、技術研發(fā)熱度和企業(yè)競爭態(tài)勢。
在全部腫瘤中實體瘤占90%，我國創(chuàng)新主體也逐步關注到實體瘤CAR-T 治療技術研發(fā);但是，我國實體瘤CAR-T 治療技術創(chuàng)新主體在境外國家/地區(qū)的專利申請和布局的數(shù)量較少，這些數(shù)量在一定程度上反應了實際研發(fā)能力和創(chuàng)新成果價值;基于同族專利的價值分析，斯丹賽、科濟生物和傳奇生物具有相對較強的研發(fā)實力，也更加注重整體的國內(nèi)外實體瘤CAR-T 治療市場。
摘要
1、引言
嵌合抗原受體T細胞免疫療法(CAR-T)作為一種新興的抗腫瘤過繼細胞療法，顛覆性改變未來腫瘤的治療方式，已經(jīng)成為當今醫(yī)療研發(fā)熱點。2017年首款CAR-T療法上市以來，標志著細胞治療時代的到來。CAR-T細胞療法在血液系統(tǒng)惡性腫瘤領域的療效出色，給臨床診治帶來了變革性的影響。但是，在惡性腫瘤領域?qū)嶓w瘤的比例超過90%，實體瘤的病例數(shù)量遠遠大于血液腫瘤[1]。
傳統(tǒng)的CAR-T療法在實體瘤的治療上療效甚微，主要是因為實體瘤靶抗原與CAR-T細胞難以在血液系統(tǒng)中相遇，而且腫瘤相關性抗原也同樣會在正常的組織中表達，因而存在潛在的脫靶風險，并使得CAR-T療法在應用于實體瘤靶向治療時存在一定的瓶頸[2]。因此，病人和藥企都迫切的希望研發(fā)出更有效的采用CAR-T療法治療實體瘤的新技術，從而根本上解決惡性腫瘤對人類的危害。
專利等知識產(chǎn)權的保護對醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展至關重要，專利是生物醫(yī)藥企業(yè)尋求技術保護的必備途徑;專利信息中蘊含著豐富的技術信息，除了包含技術方案本身的技術信息，還包含如申請人、發(fā)明人、國別等具有法律和經(jīng)濟價值的信息，專利信息的公開為評估某個領域的技術發(fā)展提供技術與產(chǎn)業(yè)信息分析的基礎數(shù)據(jù)。本文通過分析CAR-T療法實體瘤適應癥領域?qū)＠麛?shù)據(jù)，探究實體瘤領域CAR-T療法技術進展、技術研發(fā)熱度和企業(yè)競爭態(tài)勢。
2、專利數(shù)據(jù)的檢索
采用incopat專利數(shù)據(jù)庫，檢索日期為2022年3月18日。檢索時劃分為兩個塊，其中塊1為“嵌合抗原受體”、“Chimeric Antigen Receptor”和“CAR-T”及其變換等作為檢索關鍵詞，塊2為實體瘤、有形瘤、 "solid tumor"以及具體實體瘤的名稱為關鍵詞;IPC 分類號選擇C07、C12、A61K[3];同時采用“實體瘤”及其相關的靶點進行限定，并通過血液腫瘤的主流靶點進行去噪，進而得到相應的檢索結果。
為了分析我國創(chuàng)新主體基于CAR-T技術治療實體瘤的專利態(tài)勢，采用了incopat中的ap-country=(CN)字段，同時對相應的創(chuàng)新主體的專利申請情況進行人工處理，進而篩選出國內(nèi)創(chuàng)新主體的專利情況。經(jīng)過篩選，得出到我國創(chuàng)新主體申請的實體瘤CAR-T細胞技術相關專利共計2642件，它們分屬于1845個簡單同族(patent family)。
3、我國創(chuàng)新主體實體瘤CAR-T治療技術專利態(tài)勢分析
3.1我國創(chuàng)新主體實體瘤CAR-T治療技術專利趨勢
由于專利保護具有地域性的特點，同一項技術往往會在不同的國家/地區(qū)進行專利申請。在專利信息分析的過程中，如果只統(tǒng)計專利申請的數(shù)量，將會造成創(chuàng)新技術的重復統(tǒng)計[3];因此，本次在統(tǒng)計的過程中以專利的“簡單同族”作為一項實體瘤CAR-T 治療技術的創(chuàng)新，并通過專利簡單同族的數(shù)量作為相關技術創(chuàng)新的數(shù)量。
圖1 我國創(chuàng)新主體實體瘤CAR-T 治療技術專利申請趨勢
圖1為我國創(chuàng)新主體實體瘤CAR-T 治療技術專利申請趨勢，從圖中分析得出，圖中并沒有展示2012年之前的數(shù)據(jù)，其原因在于2012年之前CAR-T的技術成熟度和市場前景都尚不明確，我國創(chuàng)新主體關于CAR-T治療技術的研發(fā)相對較少，同時關于實體瘤的研發(fā)和專利申請更是少之又少。2012年之后雖然我國創(chuàng)新主體關于CAR-T領域的技術研發(fā)逐漸增多，但是關于實體瘤CAR-T 治療技術仍然相對較少。
直至2016年之后，我國創(chuàng)新主體在關于實體瘤CAR-T 治療技術的專利申請逐漸增多。表明我國創(chuàng)新主體在實體瘤CAR-T 治療技術的研發(fā)進入了蓬勃的發(fā)展期，同時表明我國創(chuàng)新主體在該領域取得較多的成果，并且越來越多的成熟技術逐步推向市場;因此，雖然2021年部分專利申請未公開，但依據(jù)目前行業(yè)的發(fā)展情況，以及市場對該領域的響應情況，2021年實體瘤CAR-T 治療技術的專利申請量會超越2020年。
3.2我國在實體瘤CAR-T 治療技術研發(fā)的主要創(chuàng)新主體
圖2為我國主要創(chuàng)新主體在實體瘤CAR-T 治療技術的技術成果的排名，并以一個專利族作為一項技術成果，僅僅從數(shù)量來看，專利申請量排名前五的是斯丹賽、賓德生物、科濟生物、恒潤達生和傳奇生物。
這些企業(yè)已經(jīng)將實體瘤CAR-T 治療技術作為重要的技術發(fā)展或者研發(fā)方向，特別是實體瘤CAR-T 治療技術的領軍企業(yè)斯丹賽和科濟生物在臨床應用均有突破;其中，斯丹賽發(fā)布其CoupledCAR™技術在實體瘤治療中顯示出了良好的安全性和療效，多名結直腸癌和甲狀腺癌患者在CART細胞回輸后均達到了部分緩解(PR)[4];與此同時，科濟生物實體瘤CAR-T候選產(chǎn)品CT041在中國進入確證性Ⅱ期臨床試驗[5]。因此，實體瘤CAR-T治療技術的市場前景也逐步明確，并且具有較好的市場前景。
圖2我國主要創(chuàng)新主體在實體瘤CAR-T 治療技術的技術成果的排名
由于我國專利申請的特殊性和一些亂象，部分企業(yè)往往進行一些不以保護為目的的專利申請，專利數(shù)量的增加并沒有對應的技術研發(fā)，也沒有公開有價值的技術信息和商業(yè)信息;因此，如果全部將上述非正常的專利申請納入專利信息分析的范疇，往往會影響專利信息分析的真實性。因此，在對創(chuàng)新主體的研發(fā)實力進行分析的過程中，不能僅僅根據(jù)專利的申請數(shù)量簡單考慮，還需要考慮相應專利的綜合價值。
此外，根據(jù)專利信息分析進一步地可以分析出各個創(chuàng)新主體技術合作和技術來源的基本狀況，如圖3所示，科濟生物在實體瘤方面有52.0%的專利申請是與腫瘤所作為共同的專利申請人，這說明科濟生物的技術可能與腫瘤所有聯(lián)系。
圖3科技生物與腫瘤所合作申請實體瘤相關專利
3.3我國創(chuàng)新主體實體瘤CAR-T 治療技術的全球?qū)＠季謶B(tài)勢
由于專利保護的地域性，同一個實體瘤CAR-T 治療技術往往需要在多個國家/地區(qū)分別進行申請，同時企業(yè)的海外專利布局情況，在一定程度上能反應海外的市場和未來的競爭優(yōu)勢。圖4為我國創(chuàng)新主體關于實體瘤CAR-T 治療技術的專利申請態(tài)勢;由圖中分析得出，我國創(chuàng)新主體在境外國家/地區(qū)的專利申請量遠遠小于國內(nèi)的專利申請量。
圖4我國創(chuàng)新主體關于實體瘤CAR-T 治療技術的專利申請態(tài)勢
圖4的專利的全球布局態(tài)勢反應了我國創(chuàng)新主體的研發(fā)成果往往只在國內(nèi)進行專利申請和布局，對海外專利申請的投入嚴重不足，往往會造成大量的創(chuàng)新技術免費提供給國外進行使用。值得說明的是，在為數(shù)不多的海外專利布局中，在美國的專利布局數(shù)量相對較多，這表明相當一部分創(chuàng)新主體已經(jīng)將美國、日本、歐洲作為除中國之外最重要的未來市場;這也與實體瘤CAR-T 治療技術行業(yè)和地區(qū)發(fā)展基本吻合。
3.4基于專利價值分析我國創(chuàng)新主體的研發(fā)實力
根據(jù)上述的分析，我國實體瘤CAR-T 治療技術的創(chuàng)新主體，往往很少在外國進行專利申請和布局，甚至有些企業(yè)只是在中國大陸進行專利申請。對于一般的技術行業(yè)來說，在境外的國家/地區(qū)專利申請量相對較少原因可能是相應的創(chuàng)新主體知識產(chǎn)權意識弱。但是，對于高精尖的醫(yī)藥研發(fā)領域而言，創(chuàng)業(yè)者、研發(fā)人員和高層管理人員大多具有較好的教育經(jīng)歷和海外留學背景，知識產(chǎn)權的意識相對于一般行業(yè)來說較強，同時也基本都深刻認知到專利保護對醫(yī)藥未來市場的重大影響。
針對實體瘤CAR-T 治療領域，由于歐美日地區(qū)是醫(yī)藥研發(fā)、市場應用重要國家/地區(qū)，而且境外的專利申請往往需要花費較大的經(jīng)濟成本，因此我國創(chuàng)新主體在歐美日進行專利申請時往往更加的審慎和嚴肅，在一定程度上避免了非正常申請帶來的干擾，能相對真實的反應出我國實體瘤CAR-T 治療技術的創(chuàng)新主體專利申請與研發(fā)關系。
圖5上述主要創(chuàng)新主體在歐美日的專利申請數(shù)量(件)
圖5為上述主要創(chuàng)新主體關于實體瘤CAR-T 治療技術在歐美日的專利申請態(tài)勢，其中歐美日是指在歐洲專利局(EPO)、美國專利商標局(USPTO)和日本特許廳(JPO)的專利申請;在實體瘤CAR-T 治療領域，從歐美日專利數(shù)據(jù)上表征出來的研發(fā)創(chuàng)新能力來看，斯丹賽、科濟生物和傳奇生物具有較強的研發(fā)實力，特別是斯丹賽在歐美日的專利申請量遠超其他創(chuàng)新主體，表現(xiàn)出了較強的研發(fā)實力和較高價值的技術成果，基于上述專利信息的分析情況表明斯丹賽已經(jīng)引領實體瘤CAR-T新技發(fā)展，這與臨床和相應的技術報道基本相一致。
此外，也進一步表明斯丹賽、科濟生物和傳奇生物同時注重歐美日及中國的實體瘤CAR-T 治療市場，為創(chuàng)新主體將來的發(fā)展提供了更大的市場空間和戰(zhàn)略空間，同時也為中國在實體瘤CAR-T技術領域與全球頂尖的醫(yī)藥企業(yè)競爭奠定了基礎。
4、結束語
(1)在惡性腫瘤領域?qū)嶓w瘤的比例超過90%，實體瘤的病例數(shù)量遠遠大于血液腫瘤，隨著CAR-T治療技術不斷取得突破，我國創(chuàng)新主體在關于實體瘤CAR-T 治療技術的專利申請和技術研發(fā)逐漸增多。
(2)我國實體瘤CAR-T 治療技術創(chuàng)新主體在境外的國家/地區(qū)的專利申請和布局的數(shù)量較少，這些數(shù)量在一定程度上反應了相應的創(chuàng)新主體的實際研發(fā)能力較弱和創(chuàng)新成果的價值較低。
(3)基于專利價值角度考慮，從歐美日實體瘤CAR-T 治療技術專利數(shù)據(jù)上表征結果來看，斯丹賽、科濟生物和傳奇生物具有更強的研發(fā)實力，并且同時注重歐美日及中國的實體瘤CAR-T 治療市場，未來將擁有更大的市場空間和戰(zhàn)略空間。
注釋：
[1] 實體瘤細胞療法最新研究進展一覽[EB/OL]，http://med.sina.com/article_detail_103_2_67269.html，發(fā)表時間：2019-06-17 /引用時間：2022-03-18.
[2] Lancet子刊：CAR-T細胞療法用于實體瘤，究竟還有多遠?[EB/OL] ，http://user.guancha.cn/main/content?id=569155.發(fā)表時間：2021-08-11/引用時間：2022-03-18.
[3] 吳雪健，陳彬. 基于專利信息分析我國創(chuàng)新主體在CAR-T領域的布局情況[EB/OL]，IPRdaily微信公眾號，發(fā)表時間：2020-07-27/引用時間：2022-03-18.
[4] 斯丹賽：引領實體瘤CAR-T新技術，申請百余項CAR-T全球?qū)＠鸞EB/OL]，http://www.sohu.com/a/397292153_133140.發(fā)表時間：2020-05-24/引用時間：2022-03-18.
[5] 首個CAR-M細胞療法人體臨床試驗，顯示出治療實體瘤的希望[EB/OL]， http://med.china.com.cn/content/pid/319598/tid/1026.發(fā)表時間：2022-02-08/引用時間：2022-03-18.
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