FDA注冊/認證/測試
原料藥進入美國市場首先要有美國用戶，用戶的需要是申請FDA檢查的必要條件。申請時首先編寫DMF（DURGMASTERFILE，藥物主文件），闡明產(chǎn)品制造的相關(guān)資料，包括工廠概況，成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗方法、產(chǎn)品的生產(chǎn)過程、生產(chǎn)設(shè)備、所用原輔材料和包裝材料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及檢驗方法，產(chǎn)品的穩(wěn)定性試驗、雜質(zhì)論述、驗證和廠區(qū)平面圖等資料。FDA接到DMF后，將發(fā)函告知DMF已收到，給定DMF的分配號，同時提醒廠家對DMF中變更的內(nèi)容按年度通過FDA，并作好接受FDA現(xiàn)場檢查的準(zhǔn)備。
原料藥申請FDA批準(zhǔn)的基本程序如下：
根據(jù)市場調(diào)研，摸清美國市場目前的銷售情況，對市場發(fā)展趨勢與走向做出正確的預(yù)測、分析，在此基礎(chǔ)上，選好申請FDA認證的品種。
選擇好申請代理人（代理人）和代理經(jīng)銷商，并向FDA遞交委托代理的證明書即委托書
編寫申請文件，化學(xué)原料為DMF，交代理人修改定稿后，由代理人向FDA遞交，取得DMF分配號和NDC登記號。
FDA收到材料后將發(fā)函通知表示何時收到何產(chǎn)品的DMF資料，DMF分配號是多少，該產(chǎn)品由誰供貨，誰代理，誰經(jīng)營，其次說明根據(jù)NDA（新藥申請）程序，F(xiàn)DA將來檢查。
工廠按cGMP要求進行廠房、設(shè)備和各項管理方面的準(zhǔn)備工廠，其間，代理和代理商可能合作幾次預(yù)檢。
FDA派員檢查。檢查按他們的檢查指南并對照DMF文件逐項對照，查后當(dāng)場寫出書面意見并由檢查人員向FDA報告檢查結(jié)果。
簽約，可知該藥品已獲準(zhǔn)可直接進入美國市場。
每年通過代理人向FDA遞交一份DMF修改材料，23年接受一次復(fù)查。
藥物主文件DMF
根據(jù)美國的聯(lián)邦管理法規(guī)規(guī)定，在美國生產(chǎn)經(jīng)營產(chǎn)品者須向美國食品藥物管理局（FDA）申請注冊并遞交有關(guān)文件、化學(xué)原料藥按要求提交一份新藥申請（NDA）和藥物主文件：DMF
DMF是藥物主文件（DURGMASTERFILE）的英文名首字母縮寫，是一份文件，由生產(chǎn)廠提供的詳細的某藥品生產(chǎn)過程的資料，使用FDA對該廠產(chǎn)品有個全面了解。DMF定為DMF系一機密參考資料，內(nèi)容包括：生產(chǎn)、加工、包裝或貯存某一物質(zhì)時所用的具體廠房設(shè)施，生產(chǎn)方法或物件等詳盡的資料。國際上常把DMF稱作企業(yè)文件或生產(chǎn)單位文件，許多國家法規(guī)要求有生產(chǎn)設(shè)施和監(jiān)控的資料，以確定藥品的生產(chǎn)是通過GMP得到保證的。
呈報的DMF有五種類型：第一類，生產(chǎn)地點和廠房設(shè)施、人員；第二類，中間體、原料藥和藥品；第三類，包裝物料；第四類，輔料、著色劑、香料、香精及其他添加劑；第五類，非臨床數(shù)據(jù)資料和臨床數(shù)據(jù)資料，每一DMF應(yīng)只不過含有一類資料。
上報的DMF原件在收到時經(jīng)鑒定確定在格式和內(nèi)容上符合規(guī)定要求，F(xiàn)DA就會確認收到并對其指定一個DMF編號，F(xiàn)DA收受DMF并分配DMF編號并不說明FDA對這一文件表示認可。FDA對證實申請書而要查閱DMF資料前，DMF持有者必須向FDA呈報授權(quán)信件一式二份，容許FDA查閱DMF，如果FDA審查員在審查NDA（新藥申請書）ANDA（新藥簡略申請書）等申請書時需查閱DMF，發(fā)現(xiàn)資料不全，則會在回復(fù)申請書時把不足處指出，由申請者告知DMF持有者把DMF加以改正。
DMF持有者的責(zé)任有：改動DMF時作所需通知了授權(quán)可查閱DMF的人員名單；指定代理商；DMF所有權(quán)的轉(zhuǎn)讓，當(dāng)DMF持有者希望終止DMF時，應(yīng)向DMF部門上報一份申請書產(chǎn)明終止理由。
原料藥的FDA注冊指導(dǎo)之一：DMF的遞交
若要通過fda的檢查，使自己的產(chǎn)品進入美國市場，必須經(jīng)過兩個大的步驟：即dmf的遞交和fda的現(xiàn)場檢查兩個階段。在此之前，還需做一些準(zhǔn)備階段的工作。
1、準(zhǔn)備階段
首先要對美國市場深入了解，分析，找準(zhǔn)自己需要申請的品種。品種的選擇非常重要，如果選對了品種（美國市場急切需要或美國客商非常感興趣的品種）。那么fda的檢查就不會拖很長的時間，而且比較容易通過檢查。如果品種選得不好，可能會拖上7、8年fda還不會來檢查，更不要說通過了。
其次，選擇一個好的美國代理商，這樣與fda的溝通會非常及時、有效，而且好的代理商會推動fda的檢查工作，使檢查工作日程加快。
2、dmf文件的編寫和提交
dmf（drugmasterfile,藥物主文件）分為5類類型，其中第i型已于2000年7月12日取消。一般原料藥廠商需提供ii型dmf，主要包括原料藥、原料藥中間體以及用于制劑或原材料的生產(chǎn)過程、操作方法等有關(guān)生產(chǎn)和管理的所有重要方法。
盡管在fda的某些指南（比如guidelinefordrugmasterfile）中可以找到相應(yīng)的dmf中需提交的內(nèi)容，這里還是建議在編寫dmf時應(yīng)聘請一些資深專家給予指導(dǎo)，以提高一次成功率。因為dmf的書寫有一定模式，一旦所提交的dmf模式不符或不完善，fda會不停地要求你補充材料，直到滿意為止。
dmf編寫應(yīng)是實事求是，因為fda現(xiàn)場檢查會以企業(yè)提交的dmf作為檢查的依據(jù)。如果只是為了文件做得漂亮，而不顧實際情況，一旦fda現(xiàn)場檢查，企業(yè)就會遇到很多問題難以解決，最終導(dǎo)致現(xiàn)場檢查不能通過。
dmf必須用英文書寫，如果呈報文件是以其它語言書寫的，就必須附有正確的英文譯文，連同授權(quán)信、副本一同交給美國代理商，由代理商交給fda。
fda審閱dmf之后，若認為符合模式要求，則會給該dmf一個注冊號，同時將該注冊號通知美國代理商。表明fda已經(jīng)收到了符合模式要求的dmf。
原料藥的FDA注冊指導(dǎo)之一：FDA的現(xiàn)場檢查
fda的現(xiàn)場檢查
fda并不是接到dmf后就會準(zhǔn)備對企業(yè)進行檢查，只有當(dāng)fda接到新藥申請（nda）或簡略新藥申請（anda），涉及到企業(yè)的產(chǎn)品時，他才會指定人員仔細審查你的dmf內(nèi)容，并作出檢查計劃。一般說來，經(jīng)過仔細審查dmf后，檢查人員都會發(fā)現(xiàn)一些問題。他們會向企業(yè)發(fā)信詢問，要求企業(yè)明確回答。此時，離fda的現(xiàn)場檢查已經(jīng)為期不遠了。
企業(yè)對fda的問題做出明確回答以后，fda會安排工作組排列檢查日程。檢查小組和他們要檢查的企業(yè)是隨機安排的。在確定檢查日期之后，對于美國以外的生產(chǎn)企業(yè)，fda會提前1個月通知企業(yè)。內(nèi)容包括檢查員的人數(shù)，姓名，檢查的時間和檢查的品種，同時希望企業(yè)在他們檢查時進行正常的生產(chǎn)作業(yè)，并保證關(guān)鍵人員在場（企業(yè)可以推遲檢查日期，但不要拖太長時間，否則fda會以為你根本沒有準(zhǔn)備），不能處在大修期間。
接到通知后，企業(yè)應(yīng)全力以赴搞好現(xiàn)場管理工作，并且對自己的軟件進行最后的查漏補缺。同時，可以聯(lián)系國外代理商，聘請國外的一些顧問公司進行預(yù)檢查。fda是根據(jù)gmp并結(jié)合企業(yè)提交的dmf進行現(xiàn)場檢查的，因此企業(yè)在此期間應(yīng)嚴(yán)格遵守dmf和sop。
fda現(xiàn)場檢查一般是非無菌原料藥兩個人檢查3~4天，無菌原料藥2~3個人檢查5~7天?，F(xiàn)場檢查有兩種形式，一是從頭開始，按操作順序的先后進行檢查，這種按產(chǎn)品生產(chǎn)流程的檢查一般適用于一種產(chǎn)品。另一種產(chǎn)品是按系統(tǒng)檢查，適用于多個品種的檢查?，F(xiàn)場檢查時fda會提出大量問題，并查看企業(yè)的文件和記錄，對此，企業(yè)應(yīng)一一明確回答，回答的問題要和實際情況相一致，且要于sop相符合，不要欺瞞fda檢查官。應(yīng)該明確，fda是來評估企業(yè)是怎樣做的，他不是顧問，也不教你怎樣做，所以，盡量將問題解釋清楚，而不是問fda的檢查人員應(yīng)該怎樣做。
最后，fda會有半天時間進行總結(jié)，若有疑問或認為有些地方不符合gmp和dmf，他們會在483表上列出。通常483表上的問題要我們在3周內(nèi)列出詳細的解釋或整改計劃并交fda。
當(dāng)fda對企業(yè)的483表回信進行審查，感到滿意時，fda會通知代理商，同意其使用我們的產(chǎn)品。同時fda會通知美國的貿(mào)易部門，準(zhǔn)許進口我們的原料藥（fda不會給企業(yè)發(fā)gmp證書）。
經(jīng)過以上幾個步驟，企業(yè)的原料藥已經(jīng)成功進入美國市場，但需要指出的是，并不是通過檢查之后就萬事大吉了，企業(yè)從此更應(yīng)嚴(yán)格按照gmp和dmf的要求運作：重大變更應(yīng)通知fda，dmf及時更新，同時fda會至少每兩年對企業(yè)復(fù)查一次。
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