FDA對某中國原料藥企業(yè)現(xiàn)場檢查的警告信
先生：
這封信是關于由美國FDA檢察員在2000年9月18~19日對你位于中國新疆的原料藥生產(chǎn)廠進行檢查的情況。本次檢查發(fā)現(xiàn)在原料藥的生產(chǎn)中有明顯不符合美國藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的情況（機密，此處被FDA刪除），因此在檢查結束后發(fā)出了11條483警告。
這些違背行為使得我們認為你廠所生產(chǎn)的原料為劣藥，因為它們違背了美國聯(lián)邦食品藥品化妝品法案501（a）（2）（B）部分，美國聯(lián)邦食品藥品化妝品法案501（a）（2）（B）部分要求所有藥品的生產(chǎn)、加工、包裝及儲存均應按照藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范進行。在對原料藥及制劑方面該法案沒有區(qū)別，即任何一種不符合CGMP的行為都同樣是違背美國聯(lián)邦食品藥品化妝品法案的要求。
我們評審了由你的美國代理機構（機密，此處被FDA刪除）于2000年10月20日呈交的對483警告的答復。
1．（機密，此處被FDA刪除）生產(chǎn)工藝沒有驗證。
在2000年9月的檢查中，我們的檢查員要求審查（機密，此處被FDA刪除）工藝驗證研究資料，但被告知沒有進行生產(chǎn)工藝驗證。你們出示了一份還沒有被生產(chǎn)或QC經(jīng)理簽字、批準的驗證方案草案給她看。該方案沒有標明關鍵工藝步驟、關鍵工藝參數(shù)、過程檢測及質(zhì)量指標。另外，該方案沒有指明該驗證應延伸到對產(chǎn)品質(zhì)量及純度有關的關鍵性操作步驟。
你們2000年10月20日呈交的答復說這些關鍵生產(chǎn)設備將于2001年4月得到確認，到3月驗證方案將完成，到2001年6月完成工藝驗證。你們解釋說這些時間安排是根據(jù)季節(jié)性生產(chǎn)而定的，（機密，此處被FDA刪除）的生產(chǎn)將在2000年10月結束，2001年4月恢復。這些工作完成后請呈交一份設備確認及工藝驗證報告。
2．用于穩(wěn)定性試驗的檢驗方法不能顯示樣品的穩(wěn)定性。另外沒有對（機密，此處被刪除），進行雜質(zhì)描述。
我們的檢查發(fā)現(xiàn)貴單位使用美國藥典（U.S.P）滴定法測試（機密，此處被FDA刪除），而該檢測方法不是用于穩(wěn)定性試驗的方法。在你們的回復信中，你們說在研究并在驗證一種用于穩(wěn)定性測試的方法（機密，此處被FDA刪除）該方法將包括強力降解研究。請在給該警告信的回復中呈交一份該分析方法驗證的復印件及強力降解研究的結果。
然而，我們注意到你們的回復沒有提到建立（機密，此處被FDA刪除）的雜質(zhì)描述。FDA希望生產(chǎn)方應對每一中間原料建立雜質(zhì)描述，它應描述按控制的工藝生產(chǎn)出的一批典型的原料內(nèi)存在的已識別出的和未識別出的雜質(zhì)。雜質(zhì)描述應包括雜質(zhì)的身份或某種定性的識別指標（如：保留時間），每種已識別出的雜質(zhì)的范圍，每種已識別出的雜質(zhì)的類別（如：無機、有機、或溶劑）。該雜質(zhì)描述應按照適宜的時間間隔與歷史數(shù)據(jù)相比較以發(fā)現(xiàn)因起始原料的改變、設備操作參數(shù)的改變或生產(chǎn)工藝改變對API的影響。請在你們的回復中講述這一問題。
3．對工藝偏差或實驗室結果不符合規(guī)定進行有記錄的調(diào)查。
在檢查中，我們的檢查員要求看看對工藝偏差或實驗室結果不符合規(guī)定記錄。你們告訴她開展了調(diào)查但沒有記錄。
你們的回復中仍說所有實驗室結果不符合規(guī)定或生產(chǎn)偏差都由新疆制藥廠質(zhì)量保證部進行了調(diào)查，但是承認這兩項調(diào)查都沒有記錄。你們還報告說質(zhì)量保證部正在準備針對這方面的SOP并將在2000年1月完成。請將這些新操作程序的英文譯件交給我們評審。
4．沒有測試在某階段（機密，此處被FDA刪除）回收溶劑（機密，此處被FDA刪除）的質(zhì)量。另外，生產(chǎn)記錄中沒有表明在某階段（機密，此處被FDA刪除）是否使用（機密，此處被FDA刪除）或（機密，此處被FDA刪除）。
我們的檢查發(fā)現(xiàn)在某階段（機密，此處被FDA刪除）的某溶劑（機密，此處被FDA刪除）是（機密，此處被FDA刪除）。然而，該溶劑（機密，此處被FDA刪除）沒有經(jīng)過測試或監(jiān)測以確保其在（機密，此處被FDA刪除）之前符合適宜的質(zhì)量標準。
你們的回復中說制藥廠已立即停止重復使用（機密，此處被FDA刪除）而且在（機密，此處被FDA刪除）生產(chǎn)中只使用新購進溶劑（機密，此處被FDA刪除）。然而，沒有呈交相應文件（即，行動備忘錄，已修訂的批生產(chǎn)記錄或已修訂SOPs）來證明這種糾正措施。請呈交適宜的該糾正措施的文件給我們評審。
5．批生產(chǎn)記錄中沒有包括與每批生產(chǎn)及控制有關的全部信息。
我們的檢查發(fā)現(xiàn)（機密，此處被FDA刪除）的批產(chǎn)品記錄中沒有生產(chǎn)指令，也沒有每一關鍵步驟都有另一人參與完成及復核的記錄。另外，批生產(chǎn)記錄由生產(chǎn)部門簽發(fā)而沒有在簽發(fā)前受到質(zhì)量部門以確保其準確、完整。
你們的回復中說這些缺陷將通過生產(chǎn)過程每一階段產(chǎn)生主批生產(chǎn)記錄而得到改正。后者將以描述性格式涵蓋所有的工藝細節(jié)并將于2001年3月完成。待工作完成后請呈交這些主批生產(chǎn)記錄的復印件。
6．在2000年9月之前，沒有文件表明在產(chǎn)品放行和銷售之前每批（機密，此處被FDA刪除）生產(chǎn)及控制記錄受到評審和批準以確認其符合既定的標準。
你們的回復中說這種評審的記錄將包括修訂過的批生產(chǎn)記錄格式。請呈交這種記錄及修訂過的批生產(chǎn)記錄格式。
7．改變控制程序的不恰當之處在于其不能提供生產(chǎn)或分析程序方面改變的記錄。
在檢查中，我們的檢查員評審了最近發(fā)布的已增加了更多細節(jié)的用于測試最終API的分析程序。其之前的分析方法沒有注明日期也沒有經(jīng)過簽字批準，也沒有記錄該分析方法所歷經(jīng)變更的文件。
你們的回復中承認在檢查的那段時間，有一個處理不論是生產(chǎn)還是分析方法方面改變的程序，然而該程序沒有包括必須記錄變更歷史的要求。你們說將把記錄變更歷史的要求修訂進該變更控制程序里，該修訂工作將于2000年11月底完成。請呈交修訂后的該變更控制程序的復印件以供評審。
8．沒有記錄用于生產(chǎn)（機密，此處被FDA刪除）的在（機密，此處被FDA刪除）階段使用的（機密，此處被FDA刪除）的質(zhì)量要求。
在檢查時，我們的檢查員注意到在（機密，此處被FDA刪除）階段到（機密，此處被FDA刪除）階段為了（機密，此處被FDA刪除）（機密，此處被FDA刪除）被加了進去。然而，操作者沒有按要求在該批批生產(chǎn)記錄或過程控制記錄中記錄（機密，此處被FDA刪除）的質(zhì)量或在該部驟實際加進去的量。
你們2000年10月的回復中說將會評審批生產(chǎn)記錄并將在2000年11月末之前做相應修訂，將會把生產(chǎn)過程中使用試劑量的范圍包括進去。請呈交這些經(jīng)過修訂的批生產(chǎn)記錄的復印件以供評審。
我們建議你對你廠符合CGMP的情況進行一次完整的、廣泛性的評估。如果你想繼續(xù)把原料運到美國，你單位就有責任保證符合美國對原料藥生產(chǎn)者的藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范標準的要求。
在FDA對你廠重新檢查并確認符合CGMP之前，本辦公室將建議不批準所有將你單位列為原料藥（機密，此處被FDA刪除）供應商的申請。根據(jù)你們回復信的情況，我們還將建議對你廠為美國代理商生產(chǎn)的所有原料藥將不能獲準進入美國。由于用于這些原料生產(chǎn)和控制的方法不能符合美國聯(lián)邦食品藥品化妝品法案501（a）(2)(B)部分中藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的要求，根據(jù)美國聯(lián)邦食品藥品化妝品法案801（a）（3）部分的要求，這些物品將面臨被拒絕給予許可證。
在接到這封信的30個工作日內(nèi)，請通知本辦公室關于你們對所提到的不符合項準備采取的、已經(jīng)采取的糾正措施。請直接把回復函交給符合性官員：Edwin Rivera Martinez,地址和電話號碼如下：
Foreign Inspection Team,HFD-322
外國檢查對，HFD-322
Food and Drug Administration
食品藥品管理局
Center for Drug evaluation and Research
藥物評價與研究中心
7520 Standish Placr
Rockvillr, Maryland 20855-2737
馬里蘭州洛克維爾市Standish Place 7520號
郵編20855-2737
Telephone:(301)594-0095
（301）594-0095
FAX：（301）827-0145
傳真：（301）827-0145
應包括支持性文件，程序或其他與糾正措施有關的詳細信息。在與該辦公室聯(lián)系時請參照Central File Number 9613779.
關于糾正措施完成后的再次檢查你廠的時間，請與馬里蘭州洛克維爾市Fishers大街5600號FDA的緊急及調(diào)查工作部聯(lián)系，郵編20857。你也可以用電話（301）827-5663或傳真（301）443-6919與該辦公室聯(lián)系。
Sincerrly,
真誠的
Joseph C. Famulare
Director, Division of Manufacturing and
Product Qualuty, HFD-320
Cc:[confidential , deleted by FDA]
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