1.總則
本附錄為體外診斷(IVD)醫(yī)療器械的風險管理的應(yīng)用提供了指南。重點是對由于體外診斷(IVD)醫(yī)療器械的檢查結(jié)果的使用而對患者造成的風險進行管理。所給出的例子是用于闡明概念并作為IVD醫(yī)療器械風險分析的起點，并不意味著他們是詳盡無遺的。本附錄中術(shù)語的定義,見ISO18113-1.
IVD醫(yī)療器械的預(yù)期用途是收集、制備和檢查人體的樣本。這些器械包括試劑，儀器，軟件，樣本采集器械以及儲存容器、校正器、控制材料和相關(guān)的附件。這些器械可以單獨使用或組合成一個系統(tǒng)。
IVD醫(yī)療器械提供的結(jié)果可以用于疾病的診斷或其他狀況，包括：對健康狀況進行判斷以治愈，減輕，治療或預(yù)防疾病，以及對治療用藥物進行監(jiān)測和對捐獻的血液或器官的安全性進行判斷。
這些器械可以被具有不同教育水平、培訓(xùn)水平和經(jīng)驗的人使用，可以在具有不同環(huán)境控制水平的環(huán)境中使用。例如，有些IVD醫(yī)療器械預(yù)期由分析專家在醫(yī)療實驗室中進行，有些由保健提供者在護理場所進行，有些由沒有經(jīng)驗的使用者在家里使用。
在行業(yè)的一端, IVD實驗在實驗室中進行，結(jié)果報給內(nèi)科醫(yī)生，由其解釋數(shù)據(jù)并診斷、治療或監(jiān)測患者;在另一端，IVD檢查由患者進行，并使用結(jié)果對自身狀況進行監(jiān)測和用藥。 由于IVD醫(yī)療器械和它們的預(yù)期用途的差異，這些指導(dǎo)方針可能不適用于所有情況。對于自測型IVD器械，“患者”和“無經(jīng)驗使用者”兩詞應(yīng)交替使用，即使他們是不同的人(例如，父母對患糖尿病的孩子進行血糖測試)。當“醫(yī)生”這個詞用到時，應(yīng)認為，其他保健提供者也可以IVD檢查結(jié)果進行訂制、接收、解釋和應(yīng)用。
IVD醫(yī)療器械可能會對患者造成損害。不正確或延遲的結(jié)果可能導(dǎo)致不適用的或延遲的決定或行動，從而給患者造成損害。用于(屏幕)顯示輸血或移植狀況的體外診斷器械的不正確的結(jié)果可能對血液或組織的接收者造成損害，用于檢測傳染疾病的的IVD器械的不正確的結(jié)果，可能會對公眾健康造成危害。
醫(yī)生通過IVD診斷結(jié)果和其他可用的醫(yī)療信息來評價患者并進行診斷或指導(dǎo)治療。在某些情況下，IVD結(jié)果可能是做出醫(yī)療決定的主要甚至是唯一的依據(jù)。患者受到損害的概率是圖H.1所示的每種事件的概率的組合。每種單獨發(fā)生的概率可以被制造商、實驗室或醫(yī)生發(fā)現(xiàn)危害或危害處境的概率部分地抵消，進而可以干預(yù)或避免損害。事件發(fā)生的實際順序取決于特定的IVD器械及其應(yīng)用。
2.風險分析
2.1預(yù)期用途的判定
2.1.1總則 用于實驗室或護理場所檢查的IVD器械有兩類使用者：
(1)進行檢查的操作者
(2)接收、解釋和應(yīng)用結(jié)果的保健提供者。對于自檢IVD醫(yī)療器械來說，患者是唯一的使用者。
對預(yù)期用途的判定應(yīng)就以下兩個使用因素來考慮其預(yù)期目的：
(1)使用醫(yī)療器械產(chǎn)生檢測結(jié)果
(2)使用檢查結(jié)果得出對患者診斷、治療或監(jiān)測的決定。
在本附錄中，以下術(shù)語應(yīng)廣義地理解：
---“操作者”指的是進行IVD檢測的人;可以是實驗室工作者，保健提供者或經(jīng)過最少培訓(xùn)或沒經(jīng)過培訓(xùn)的無經(jīng)驗者;
---“保健提供者”指的是代表患者訂制，接收或應(yīng)用檢查結(jié)果的人;可以是醫(yī)生、護士、救護人員或任何其他根據(jù)IVD檢查結(jié)果做出決定的人。
2.1.2預(yù)期用途
IVD醫(yī)療器械的預(yù)期用途可能包括測量系統(tǒng)，分析物，性能種類, 樣本基質(zhì)，檢測程序（定性，半-定量或定量），操作者類型和使用場所。
例如,β-人體絨毛膜促性腺激素(β-hCG)濃度的定量檢測可能用到血清、血漿或尿液樣本。不是每種β-hCG的檢測程序的執(zhí)行特性都適用于三種類型的樣本基質(zhì)。
2.1.3使用指示
使用指示包括IVD醫(yī)療器械預(yù)期的醫(yī)療應(yīng)用和患者群。
例如，β-hCG可以用于檢測妊娠，檢查妊娠婦女唐氏綜合癥，以及對某些癌癥進行監(jiān)測。每種醫(yī)療應(yīng)用可能對測量靈敏度，專一性，精度和準確性有不同的要求。
2.2可能的使用錯誤的判定
2.2.1使用錯誤 使用錯誤包括制造商非預(yù)期的行為（例如，走程序捷徑，嘗試進行優(yōu)化，以及隨興操作）以及行為的疏忽（例如，在使用說明中所描述的）。
2.2.2 實驗室人員可能的使用錯誤的例子
以下是實驗室中可能出現(xiàn)的操作錯誤的例子。這些例子只是為了說明原則，并不是詳盡無遺的檢查表：
----IVD醫(yī)療器械使用了不正當?shù)男Ｕ?、試劑、儀器或樣本基質(zhì);
----嘗試優(yōu)化檢驗程序以提高其執(zhí)行特性; -
---檢測程序的簡化;(“走捷徑”)
----忽略儀器維護;
----安全特性喪失或不能起作用;
----在惡劣的環(huán)境條件下運行。
2.2.3保健提供者可能出現(xiàn)的使用錯誤的例子
---當檢測程序的預(yù)期用途是用于診斷疾病時,卻將IVD檢查結(jié)果用于篩選人群是否患病;
---當檢測程序的預(yù)期用途是用于狀況監(jiān)測時,卻將IVD檢查結(jié)果用于診斷疾病;
---將IVD的檢查結(jié)果用于制造商未聲明的新的臨床用途(性能特性可能不適用于新的應(yīng)用)
2.2.4患者自測時可能的使用錯誤
以下是患者在自測過程中可能遇到的使用錯誤的例子。
----使用的樣本量不足;
----沒能正確的插入試劑模塊;
----分割試劑條(例如,為了降低成本)
----安全特性喪失或不能起作用; -
---試劑在不適當?shù)臈l件下儲存.
2.3 與安全相關(guān)特性的判定
2.3.1總則
除了與其他醫(yī)療器械相同的化學、機械、電氣和生物特性外，IVD醫(yī)療器械還具有決定檢查結(jié)果準確性的性能特性。不符合特定醫(yī)療用途的性能特性將導(dǎo)致需要可能對患者產(chǎn)生風險的危害處境。
2.3.2定量檢測程序的性能特性
定量檢測程序預(yù)期用于檢查被分析物的量和濃度。結(jié)果以等距尺度的形式表示。定量檢測程序的主要分析性能特性是精確度(不精確度)、正確性(偏差)、分析專一性和數(shù)量限度，性能要求取決于醫(yī)療器械的應(yīng)用。虛假的高結(jié)果或低結(jié)果可能導(dǎo)致診斷的不正確或延誤治療，對患者的損害程度取決于分析物的濃度和偏差的大小。
2.3.3定性檢測程序的性能特征
定性檢測程序預(yù)期用于檢測被分析物的存在與否。結(jié)果表示為陽性、陰性或不確定。定性檢測程序的性能通常用診斷靈敏度和專一性來表示。當被分析物不存在而結(jié)果顯示為陽性或者當被分析物存在而結(jié)果顯示為陰性，則會導(dǎo)致不正確的診斷或者延誤治療，對患者造成損害。
2.3.4可靠性特性
當醫(yī)生依據(jù)IVD檢測結(jié)果幫助做出緊急醫(yī)療決定，例如在重癥護理的環(huán)境, 結(jié)果的及時性與準確性同樣重要。當需要結(jié)果時而無法提供會導(dǎo)致危害處境。
2.3.5患者輔助信息
在某些情況下，檢測結(jié)果的正確解釋可能需要患者的人口統(tǒng)計學信息，樣本或其檢查的相關(guān)信息?；颊呱矸?、樣本識別、樣本類型、樣本描述、測量單位、參考區(qū)間、年齡、性別以及遺傳因素都是這些信息的例子，這些可以由實驗室分析員手動輸入或由實驗室計算機系統(tǒng)自動輸入。如果IVD器械是設(shè)計用于提供檢測結(jié)果的輔助的信息,不能將正確的信息與檢測結(jié)果對應(yīng),將會影響結(jié)果的正確解釋并導(dǎo)致危害處境.
2.4 已知和可預(yù)見的危害的判定
2.4.1對患者的危害
從患者的立場來看,IVD檢查結(jié)果將是一種危害, 如果它導(dǎo)致
(1)可能導(dǎo)致創(chuàng)傷或死亡的不適當?shù)尼t(yī)療行為
(2)不能采取預(yù)防創(chuàng)傷或死亡的正當醫(yī)療行為。任何不正確或延遲的IVD檢查結(jié)果可能由IVD醫(yī)療器械故障引起，這是導(dǎo)致危害處境的一系列事件的起始危害。危害和事件后果的判定目的是幫助制造商編寫一份危害處境的全面的列表。制造商在風險分析中判定哪些可以被認為是危害。
對于定量檢測程序，如果結(jié)果與正確值的偏移超過依據(jù)臨床應(yīng)用設(shè)定的限度值時，這個結(jié)果可以被認為是不正確的。不正確結(jié)果的臨床影響取決于測量值和正確值之間的偏差大小，以及患者的生理狀況(例如，血糖過低或血糖過高)。
對于定性檢測程序，結(jié)果只有陽性或陰性兩種(例如，HIV和妊娠檢查)，因此要么正確要么不正確。
以下危害可能引起或造成誤診，有可能產(chǎn)生有害的醫(yī)療干預(yù)或延遲：
----不正確的結(jié)果(見2.3.2和2.3.3);
----延遲結(jié)果 (見2.3.4);
----結(jié)果的伴隨信息不正確(見2.3.5)
2.4.2 與性能特性的關(guān)系
任何不能滿足與安全相關(guān)的性能特性的規(guī)范的情況，都應(yīng)進行評價以判定可產(chǎn)生的危害處境。
分析這些危害的工具(如PHA，F(xiàn)TA，F(xiàn)MEA，HACCP)，見附錄G。
2.4.3 判定故障條件下的危害
當判定故障模式下的IVD危害時，應(yīng)考慮可能導(dǎo)致不滿足醫(yī)療器械應(yīng)用的性能特性(例如，正確性、精確性、專一性，等)的失效模式，例如：
---批內(nèi)不均勻性;
---批間不均勻性;
---不可回溯的校準值;
---不可取代的校準器;
---非專一性(例如，干擾因素);
---樣本或試劑殘留(污染);
---測量精度不夠(與儀器有關(guān));
---不穩(wěn)定(儲存，運輸，使用)
當判定故障條件下的IVD危害時，對于可能在緊急護理環(huán)境中造成結(jié)果延遲的失效模式，應(yīng)進行考慮，例如：
---不穩(wěn)定的試劑;
---硬件/軟件失效;
---包括失效。
當判定故障條件下的IVD危害時，應(yīng)對可能導(dǎo)致不正確的患者信息的失效模式進行考慮，例如：
---不正確的患者或姓名或識別號;
---不正確的生日或年齡;
---不正確的性別;
2.4.4 判定正常使用時的危害
即使IVD醫(yī)療器械符合制造商聲明的性能特性，在正常使用中也可能出現(xiàn)不正確的結(jié)果。這可能是由于檢測結(jié)果的不確定性，患者樣本的生物學變化，判定值的選擇或其他因素。在正確使用狀況下的不正確的結(jié)果可能對患者造成危害處境，例如：
---陽性和陰性樣本之間的區(qū)分不完全：定性檢測程序通常呈現(xiàn)出固有的假陽性和假陰性,這是部分地由于決定合適的判定值時的不確定度造成的。
---測量的不確定度：當前技術(shù)發(fā)展水平可能限制了定量IVD醫(yī)療器械的精確度,例如
ISO15197中描述的血糖監(jiān)測系統(tǒng)：如果根據(jù)醫(yī)療器械的應(yīng)用,性能標準只要求95%的結(jié)果符合指定的限度, 那么最多允許有5%的結(jié)果超出限度;
---樣本基質(zhì)中的其他要素的不希望的影響(干擾因素)：新藥物,生化代謝物,異嗜性抗體和可能影響IVD檢測程序的性能特性的樣本制備材料;
---分析物的自然異質(zhì)性：血液樣本中的抗體和其他蛋白質(zhì)是不同亞型的混合物;已公布的IVD檢測程序的性能特性可能不適用于所有的混合物的成分
2.4.5 判定危害處境
IVD醫(yī)療器械造成的危害處境的例子包括:
---在篩選輸血用血液時,血庫得到假陰性HIV或假陰性HBsAg(乙型肝炎表面抗原)結(jié)果.
---醫(yī)生根據(jù)受到膽紅素干擾影響的肝功能檢測結(jié)果做出肝病診斷;
---低血糖糖尿病口才由自監(jiān)測器械中得到了不準確的血糖濃度測量值.
2.5 對患者風險的估計
2.5.1 總則
風險估計是依據(jù)在正常條件和故障條件下判定的每種IVD醫(yī)療器械的危害處境造成的損害的嚴重性和發(fā)生概率.
在IVD檢測結(jié)果不正確的情況下,主要的決定因素是：
a)結(jié)果被識別為不準確的可能性
b) 結(jié)果可能造成不良的醫(yī)療行為的可能性
對于錯誤地指示"不需要進行醫(yī)療干預(yù)"的結(jié)果,(例如,假的陰性結(jié)果或假的"正常"結(jié)果),風險的評定應(yīng)包括:
(1)該狀況不進行治療的預(yù)后
(2)用其他方法診斷這種狀況的可能性
(3)對患者以外的人牽連(例如傳染原或遺傳疾病的傳播、使胎兒接觸危害處境).
對于錯誤地指示"需要進行醫(yī)療干預(yù)"的結(jié)果(例如,假陽性結(jié)果 或錯誤的"不正常"結(jié)果),風險評定需要包括：
(1)不適當治療的潛在損害
(2)通過其他方法排除這種狀況的可能性
(3)對其他人的牽連(例如對于接觸傳染源的情形的檢查和治療,對于遺傳疾病的忠告或治療).
2.5.2 對損害的嚴重性的估計
對IVD檢測結(jié)果的醫(yī)療應(yīng)用決定了不正確的結(jié)果可能患者造成的損害。應(yīng)考慮2.1和2.2中所討論的預(yù)期使用中可能的誤用。
對損害嚴重性的估計需要理解:IVD檢測結(jié)果, 對于每種應(yīng)用的分析性能的要求和醫(yī)療決定的做出多大程度上依據(jù)IVD的檢查結(jié)果。由于這個原因,合格的醫(yī)療輸入對于風險評價過程很重要。
2.5.3 估計發(fā)生的概率
按照附錄E中所說,使用IVD醫(yī)療器械可能造成損害的概率取決于一系列事件的累積概率。
對于在實驗室中使用的IVD醫(yī)療器械,(如圖H.1所示),這些概率包括:
---IVD醫(yī)療器械可能產(chǎn)生不正確結(jié)果的可能性;
---實驗室檢測結(jié)果不正確并將不正確的結(jié)果報告的可能性;
---醫(yī)生沒有識別出結(jié)果是錯誤的并采取(或不采取)措施的可能性;
---由于醫(yī)生采取措施(或不采取措施)而對患者造成損害的可能性.
實驗室可能識別出結(jié)果是錯誤的原因包括:
---質(zhì)量控制系統(tǒng)判定出檢測程序的進行發(fā)生了改變;
---所測量的特性的數(shù)值與人的不符;
---結(jié)果超出了檢測結(jié)果需要確認的限度;
---與患者以前的結(jié)果相比差異性超出了預(yù)期的或可接受的量;
估計發(fā)生概率時,應(yīng)考慮到不是所有的實驗室都有有效的檢測系統(tǒng),從而防止報告錯誤的結(jié)果.
醫(yī)生可能識別出結(jié)果是錯誤的原因是:
---結(jié)果生理上是不可能的;
---結(jié)果與患者的臨床狀況不一致;
---結(jié)果與其他數(shù)據(jù)相矛盾;
當IVD醫(yī)療器械用于實驗室之外的環(huán)境中, 通常沒有足夠或有效的檢測體系。沒有經(jīng)驗的使用者可能不知道某些結(jié)果是不準確的。對于這些用于實驗室之外的IVD醫(yī)療器械, 此子條款的例子在使用時應(yīng)忽略不適用的的事件和可能性以進行修正。
對于以上所列的定量的概率估計的計算很少有數(shù)據(jù)充足的時候。在H.2.5.4中所列的問題有助于得到定性或半定量的概率估計。這些問題主要是關(guān)于實驗室用IVD醫(yī)療器械的,但對于其他類型的IVD醫(yī)療器械可以采用類似的問題。
2.5.4風險估計應(yīng)考慮的要點
2.5.41IVD醫(yī)療器械可能產(chǎn)生不正確結(jié)果的可能性多大?
---在可能的故障模式下?
---在正常使用條件下?
---在合理可預(yù)見的誤用條件下?
2.5.4.2 不正確的IVD檢測結(jié)果被使用者/實驗室檢查出來的可能性多大?
---是否提供了與IVD醫(yī)療器械配套的控制材料?
---器械是否包括檢測故障條件的對照標準?
---在檢測故障條件時對照標準的有效性?
---是否有其他的質(zhì)量保證措施來檢測不正確的結(jié)果(例如臨界值系統(tǒng),可行性檢查)?
---錯誤信息是否能讓使用者糾正錯誤或重新檢查以確認檢測結(jié)果?例如,自測儀器上的"血量不足"信息目的是促使使用者重新檢測。.
---如果器械預(yù)期用于實驗室,實驗室是否有檢測不正當結(jié)果的有效系統(tǒng)?
2.5.4.3 不正確的IVD檢測結(jié)果被醫(yī)生檢查出來的可能性多大?
---當前醫(yī)療行業(yè)的標準是否要求對分析物進行證實性檢查?
---這種強制檢查是否通過陽性結(jié)果篩選而由實驗室自動進行?
---這種類型的不正確結(jié)果是否可以通過其他結(jié)果、信號、癥狀和患者的病史識別出來?
---醫(yī)生平常是否通過其他方法對這類分析的結(jié)果進行證實和質(zhì)疑那些與臨床癥狀不符的結(jié)果?
---對這種分析是否進行其他的可行性檢查以警告醫(yī)生出現(xiàn)錯誤?
---檢測結(jié)果是否是重要的醫(yī)療決定的唯一依據(jù)?診斷多大程度上取決于檢測結(jié)果(即檢查結(jié)果如何影響醫(yī)療決定)
---環(huán)境的緊迫性是否要求立刻做出決定，而沒有證實數(shù)據(jù)或確證信息的機會?檢查結(jié)果是否直接決定醫(yī)療決定/治療?
---是否有其他可用的檢測，例如如果護理場所的器械失效時，在中央實驗室進行?
2.5.4.4 醫(yī)生應(yīng)用（或不應(yīng)用）檢查結(jié)果的可能性？
---IVD器械是否是嚴重疾病治療的主要決定因素，例如惡性腫瘤或危脅到生命的傳染病?
---IVD醫(yī)療器械是否預(yù)期用于輸血，移植，或其他可能傳染疾病給承受者的醫(yī)療用途?
---IVD醫(yī)療器械是否預(yù)期用于監(jiān)測重要的人體功能，以至錯誤或延遲可能導(dǎo)致死亡或?qū)颊咴斐捎谰脫p傷?
2.5.4.5醫(yī)生采?。ú徊扇。┐胧颊咴斐蓳p害的可能性多大？
---行為是否不可逆的，例如手術(shù)切除或墮胎?
---行為可逆程度如何?
---行為可能對患者造成的傷害?
---沒能采取措施對于導(dǎo)致死亡或創(chuàng)傷的影響如何?
---生理狀況對損害概率的影響如何?
2.5.4.6 造成損害的程度如何？
---死亡?
---危及生命的創(chuàng)傷?
---對預(yù)期壽命的減少?
---健康善不可逆的惡化? -
--永久性損傷?
---對人體功能或構(gòu)造的永久傷害?
---需要醫(yī)療干預(yù)阻止嚴重損害的創(chuàng)傷?
---健康狀況的不可逆的惡化?
---輕微的身體創(chuàng)傷?
---不需要醫(yī)療介入的暫時性損傷?
---暫時的不適?
2.5.5 IVDA醫(yī)療器械的風險信息
2.5.5.1不良事件數(shù)據(jù)庫
醫(yī)療器械的警戒程序從制造商或最終用戶那里收集包括不正確的或延遲的IVD檢測結(jié)果不良影響的例子的數(shù)據(jù)。制造商對類似的IVD醫(yī)療器械的報告進行評價找出適用于自己醫(yī)療器械的信息，幫助判定以前沒有認識到的危害或相關(guān)的趨勢。但是，從單個報告得出結(jié)論時需要謹慎。不良事件庫的信息是未經(jīng)證實的，單個報告可能包括了不完全、不正確或容易誤解的信息。
2.5.5.2輿論調(diào)查
采用醫(yī)療專業(yè)的一致性意見對用于糖尿病自我監(jiān)測的不正確的葡萄糖濃度值的影響。
Parkes et al.[參考文獻41]描述了得到患者風險的醫(yī)療輸入的系統(tǒng)調(diào)查方案。繼Clarke et al[參考文獻36]使用圖形法建模之后，他們構(gòu)造了“錯誤柵格法”。Parkes et al.輿論法還可以用于其他測量對象。
2.5.5.3 采訪醫(yī)生
獲得患者風險的醫(yī)療輸入的一個傳統(tǒng)方法是采訪從業(yè)醫(yī)生以確定
(1)他們?nèi)绾问褂肐VD檢查結(jié)果
(2)他們是否能夠認識到不正確的結(jié)果
(3)對于一個特定的結(jié)果他們會采取什么措施
(4)不正當?shù)尼t(yī)療措施為有什么后果。雖然采訪法比Parkes 調(diào)查法更主觀，但采用采訪法可以幫助找出可能對患者造成風險的偏差或不精確性的水平。
3 風險評價
風險評價進行的濃度應(yīng)該與潛在損害的嚴重性成正比。每種被判定有危害的不正確結(jié)果的風險應(yīng)按照D.3和D.4的描述進行。
4風險控制 4.1總則
對患者損害的嚴重性由IVD檢查結(jié)果觸發(fā)的醫(yī)療介入(或醫(yī)療介入的缺少)決定。制造商對損害嚴重程度的影響能力取決于不同的IVD檢查。
如果醫(yī)療介入取決于報告的數(shù)值的大小(例如檢測的葡萄糖、電解液、治療藥物和某種酶的濃度)，損害的嚴重程度可以通過采取以限制偏差，不精確性或干擾的水平為目的的風險控制措施來降低。如果結(jié)果要么是陽性要么是陰性，損害的嚴重性不能由制造商降低。 由IVD檢測結(jié)果造成的患者風險通常可以通過降低發(fā)生概率來降低。降低不正確結(jié)果導(dǎo)致的風險的活動，應(yīng)根據(jù)6.2規(guī)定的等級排列先后次序。對于IVD醫(yī)療器械：
a)應(yīng)嘗試通過設(shè)計的固有安全性來降低不正確結(jié)果發(fā)生的概率;為確保結(jié)果符合醫(yī)療器械的要求，還需要對相關(guān)的性能特性(例如，分析或診斷的專一性，正確性或精確性)進行改善
b)如果通過設(shè)計具有固有安全性是不可行的，那么應(yīng)采取防護性措施來降低不正確的結(jié)果報告給醫(yī)生或患者的概率，優(yōu)先采用的方法是通過器械自身進行檢測或者通過器械提供的質(zhì)量控制程序。
c)如果防護性措施不可行，那應(yīng)該提供安全信息給使用者，例如特定的說明、警告或其他避免危害處境所需的信息。
注1 預(yù)期用于器械之外的檢測方法，(例如實驗室推薦的質(zhì)量控制檢測或由醫(yī)生定制的確認性檢查)，被認為是安全信息，而不是防護性措施。
注2 制造商需提供的最少信息在法規(guī)或國際標準中指出。見4.2.4
4.2 可選方案分析 4.2.1設(shè)計時具有固有安全性
如果醫(yī)療器械的要求不能一致地滿足，可以對IVD醫(yī)療器械設(shè)計進行修改以避免產(chǎn)生不正確的臨床結(jié)果，例如通過改善以下或幾個適用之處：
---測量系統(tǒng)的精度;
---校正器數(shù)值的正確性;
---IVD試劑的分析專一性(例如。更好的抗體)
---檢測程序的檢測限度或數(shù)量限度
---儀器的可靠性(例如，仿造結(jié)果的預(yù)防性)
---陽性和陰性樣本的區(qū)分;
---易犯錯誤的程序步驟的自動化;
---陽性樣本鑒別(例如，條形碼)
---易用性(例如，已研究的人體因素所指出的(人體工程學)) 類似的，可以對制造過程進行改進，以生產(chǎn)出不產(chǎn)生臨床不正確結(jié)果的(即，不滿足醫(yī)療器械的要求)IVD醫(yī)療器械。“危害分析和臨界控制點法”(HACCP，見G.6)可以幫助判定制造過程的步驟，以預(yù)防不合格產(chǎn)品的產(chǎn)生，例如：
---試劑批與批之間的差異過大;
---造成虛假結(jié)果的儀器部件;
---校正器的數(shù)值超過指定偏差;
---控制材料，校正器或試劑不符合壽命期要求。
4.2.2 防護性措施
如果改進IVD器械的設(shè)計不可行，那么可能采取額外的控制措施以檢測可能造成不正確結(jié)果的情況;例如：
---進行樣本完整性檢查以檢測不可接受的樣本(例如，溶血)
---從樣本中去除泡沫(如果樣本儀器有液面?zhèn)鞲衅?或纖維凝結(jié); -
--對自帶的傳感器和軟件進行檢查，以檢測不良的系統(tǒng)的條件 (例如，不正確的溫度，分光光度計的漂移，吸液管機構(gòu)塞住);
---用于檢測校正器，試劑或儀器失效的內(nèi)置參考標準;
---阻止不正確結(jié)果的警報、錯誤信息或算法;
---利用可行性算法判定是不可能的結(jié)果
如果制造過程的改進是不可行的，那么可以采取額外的過程控制或更嚴格的規(guī)范以防止不合格產(chǎn)品的放行;例如：
---檢驗進廠原材料是否符合質(zhì)量要求;
---過程檢驗檢測出不合格的部件;
---校正儀器的度量可追溯性的參考材料;(見ISO 17511和 ISO 18153)
---與使用者要求相關(guān)的性能特性;
---最終放行檢驗。
4.2.3 安全信息
4.2.3.1性能特性
實驗室負責人和保健提供者需要了解相關(guān)的性能特性以判定IVD醫(yī)療器械是否適用。這些信息由制造商提供。通過對已認識到的醫(yī)療器判定點的性能特性進行估計，以透露剩余風險并確保對檢查結(jié)果的正確解釋;例如：
---分析專一性(例如，干擾或交叉物質(zhì))
---真實性(即，可接受的偏差);
---精度;
---檢測限度或數(shù)量限度;
---準確性(精度和真實性的組合);
---診斷靈敏性(真正的陽性結(jié)果與患者確實有疾病的比例)
---診斷專一性(真正的陰性結(jié)果與患者確實沒有病癥的比例)
4.2.32防止不正確結(jié)果產(chǎn)生的信息
使用說明，過程限制和環(huán)境規(guī)范都有助于使用者防止不正確的結(jié)果;例如：
---樣本采集、儲存和制備的要求;
---已知的干擾物質(zhì);
---有效的測量(時間)間隔;
---對于可能產(chǎn)生不正確結(jié)果的不正確的用法的警告;
---對特定患者群的限制;
---對不適當?shù)呐R床條件或不適當?shù)臉颖绢愋偷木?
---適當?shù)那鍧嵎椒?
---預(yù)防性維護程序及維護間隔; -
--試劑儲存條件和有效期。
4.2.3.3檢測出不正確結(jié)果所需的信息
應(yīng)提供其他有助于降低不正確結(jié)果(危害)的信息和建議，例如：
---檢測導(dǎo)致不正確結(jié)果的狀況的控制程序;
---用于確認性能可接受的安裝程序;
---用于判定HPLC(高性能液相色譜)或GC(氣相色譜)柱失效的系統(tǒng)適用性指導(dǎo)方針;
---基于不同測試原理的證實性檢測程序;
4.2.3.4 培訓(xùn)和使用者鑒定
制造商可以提供培訓(xùn)避免使用錯誤。
適用于繼續(xù)教育的培訓(xùn)教材可以提供給IVD醫(yī)療器械的使用者。對于一些重要的IVD醫(yī)療器械(例如，家用口腔抗凝血監(jiān)測系統(tǒng))，制造商可以建立正式的使用者鑒定程序。
4.2.4指定的安全信息
許多國家的法規(guī)對制造商需要提供的信息做出了要求。這些是說明了IVD醫(yī)療器械可能的使用錯誤和其他可能的常見危害的規(guī)定性的風險控制。對于適用的法規(guī)或標準的遵守可以做為特定使用錯誤引起的風險已經(jīng)受控且有效性經(jīng)過驗證的證據(jù)。(見4.3)
4.2.5 警告、預(yù)防措施和限制
對于專業(yè)使用的IVD醫(yī)療器械，只要充分透露或明顯可知不遵守的后果，明確的警告、說明書或相反的指示是有效的風險控制措施。沒有指出忽略說明的危害后果的陳述不是有效的控制措施。
例如，一種IVD醫(yī)療器械預(yù)期用于檢測血漿和血清樣本，而不是尿液。如果使用說明中對尿液樣本不提及，有些實驗室可能會用器械去檢測尿液樣本，尤其是先進的IVD醫(yī)療器械是可以檢測尿液樣本的。如果不指出程序不能滿足尿液樣本檢測的需要，這種樣本的檢測就是一種可預(yù)見的使用錯誤。
類似的，檢測結(jié)果可以用到制造商預(yù)期用途之外的醫(yī)療應(yīng)用。制造商應(yīng)該估計這些應(yīng)用產(chǎn)生的風險，考慮到用類似的器械進行試驗，其他器械相似的使用環(huán)境以及這種使用的可能性。制造商可能需要為使用者提供正當?shù)木?，預(yù)防措施和限制以降低風險。
4.2.6 IVD醫(yī)療器械標準
對于有些類型的IVD醫(yī)療器械，國際標準、國家標準、法規(guī)和法規(guī)性指導(dǎo)文件適用。遵守認可的產(chǎn)品標準、法規(guī)和固有安全性、防護性措施和安全信息方面的指南可以用于規(guī)定設(shè)計和檢驗的要求，其合格性可作為風險控制的證據(jù);例如，ISO15197.ISO 17593. ISO19001 和ISO 18113-1.
4.3 風險控制有效性驗證
風險控制措施的實施及其有效性(包括安全信息)需要經(jīng)過驗證。驗證的程度取決于所要控制的風險。
對于損害嚴重性或發(fā)生概率較低的風險，對客戶抱怨文件的評審可作為有效的驗證。適用時，驗證應(yīng)包括具有相似風險控制的IVD醫(yī)療器械的可用信息的預(yù)期評審。
對于損害嚴重性或發(fā)生概率較高的風險，需要進行預(yù)期研究以驗證風險控制的有效性。例如，人為因素的研究可以評定使用者對警告和說明信息的理解和遵守程度并驗證安全信息的有效性。這包括人為因素，例如，印刷字體大小，閱讀水平，適當突出顯示的警告信息。 對安全信息的假設(shè)應(yīng)該謹慎進行。當估計制造商提供的信息對風險的降低狀況時，需考慮到以下限制：
---在全世界范圍內(nèi)，實驗室認證要求，法規(guī)和強制執(zhí)行要求并不相同;質(zhì)量控制和質(zhì)量保證措施差別很大。
---與專業(yè)IVD醫(yī)療器械一起提供的使用說明預(yù)期用于實驗室;關(guān)于相反指示的信息、
干擾藥物和其他關(guān)于IVD檢查結(jié)果的信息，可能不會到達負責定制檢測的醫(yī)生手中。
5 生產(chǎn)和生產(chǎn)后監(jiān)測
5.1外部性能監(jiān)測
IVD制造商通?？梢蕴峁┯糜诒O(jiān)測IVD醫(yī)療器械某些方面性能的外部數(shù)據(jù);例如(適用時)：
---不良事件報告;
---關(guān)于不正確的結(jié)果，樣本識別錯誤，儀器可靠性方面的抱怨，等;
---實驗室內(nèi)質(zhì)量控制資料;
---實驗室間質(zhì)量評價系統(tǒng)(EQAS)，也稱能力調(diào)查;
---由獨立實驗室做出的評價，通常發(fā)表在科學文獻上
譯注：“醫(yī)學獨立實驗室(independent clinical laboratory,ICL)”是一種具有獨立法人資格、參與市場化運作的服務(wù)性醫(yī)療組織。在一些發(fā)達國家,ICL發(fā)展相對成熟,而我國的ICL發(fā)展尚處于起步階段。ICL以專業(yè)化、商業(yè)化的集中檢驗?zāi)Ｊ?提高臨床檢驗水平,節(jié)約衛(wèi)生資源,便于主管部門對醫(yī)學實驗室的統(tǒng)一控制和管理。同時,大力發(fā)展ICL也可為我國醫(yī)藥衛(wèi)生體制改革提供參考.
5.2 內(nèi)部性能監(jiān)測
制造商也可在常規(guī)運行中得到可以用于在受控條件下監(jiān)測某些性能特性的數(shù)據(jù)。這些來源包括：
---過程監(jiān)測;
---穩(wěn)定性監(jiān)測;
---校正器賦值;
---可接受性檢驗;
---儀器可可靠性檢驗;
---驗證活動;
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