2021年1月，ISO更新了關(guān)于樣品制備和參照材料的10993-12標(biāo)準(zhǔn)。ISO 10993-12的主要變化包括與ISO 10993-18(器械材料的化學(xué)表征)中的定義相統(tǒng)一，并對(duì)包括極限浸提在內(nèi)的浸提程序進(jìn)行了更詳細(xì)的解釋。樣品制備過程中最值得注意的變化是，醫(yī)療器械的非患者接觸部分現(xiàn)在應(yīng)該被物理地排除在浸提之外，或者非患者接觸部分的表面積應(yīng)該從浸提率的計(jì)算中排除。
另一個(gè)重要變化是強(qiáng)調(diào)由不同組織暴露時(shí)間的部件組成的器械。具有不同組織暴露的部件應(yīng)分別浸提和測(cè)試。對(duì)于組織暴露時(shí)間超過24小時(shí)的器械，建議浸提時(shí)間為72小時(shí)，包括專門用于細(xì)胞毒性測(cè)試。較短的浸提時(shí)間(如24小時(shí))可能不足以獲得包括較長(zhǎng)時(shí)間暴露后釋放的化學(xué)物質(zhì)的浸提物。
最后，新指南更新了參照材料(RM)的選項(xiàng)(如陽(yáng)性和陰性對(duì)照)。實(shí)驗(yàn)室有責(zé)任選擇適當(dāng)?shù)腞M，并使其符合適用的生物反應(yīng)的要求。
樣品制備參數(shù)
更新的主要重點(diǎn)是將用于生物學(xué)測(cè)試的樣品制備建議與用于化學(xué)表征的樣品制備建議明確分開(后者在ISO 10993-18:2020中描述)。因此，ISO 10993-12:2021現(xiàn)在明確指出，它主要是根據(jù)ISO 10993系列的一個(gè)或多個(gè)部分，為在生物學(xué)測(cè)試系統(tǒng)中進(jìn)行醫(yī)療器械測(cè)試的樣品制備和參照材料的選擇定義了要求和提供了指導(dǎo)。
第10.3.1節(jié)中建議的樣品制備參數(shù)基本沒有變化。唯一增加的是強(qiáng)調(diào)在細(xì)胞毒性試驗(yàn)中主要使用有限接觸器械的條件[(37±1)℃，(24±2)小時(shí)]。還進(jìn)一步澄清了浸提長(zhǎng)時(shí)間/長(zhǎng)期接觸的器械的問題。它指出，對(duì)于這些類型的醫(yī)療器械，"建議細(xì)胞毒性測(cè)試的浸提時(shí)間為72小時(shí)，因?yàn)?4小時(shí)的浸提可能不足以獲得代表器械使用24小時(shí)后釋放的化學(xué)物質(zhì)的浸提液。然而，如果有關(guān)于長(zhǎng)時(shí)間或長(zhǎng)期接觸組織的器械的數(shù)據(jù)，證明24小時(shí)的浸提足以釋放器械中的可浸提物/可瀝濾物，并且將浸提時(shí)間延長(zhǎng)到72小時(shí)不會(huì)導(dǎo)致器械中釋放更多的化學(xué)物質(zhì)，那么24小時(shí)的浸提就足夠了(extraction times of 72 h are recommended for cytotoxicity testing because extraction for 24 h may not be sufficient to obtain an extract that represents the chemicals released beyond 24 h of device use. However, if there are data available for the prolonged or long-term tissue-contacting devices which demonstrate that 24 h extraction is sufficient to release extractables/leachables from the device and extending the extraction time to 72 h does not result in release of additional chemicals from the device, the 24 h extraction is sufficient)。"
雖然建議的樣品制備條件沒有重大變化或修訂，但確實(shí)感覺到標(biāo)準(zhǔn)的意圖有了轉(zhuǎn)變。這一轉(zhuǎn)變是為了鼓勵(lì)制造商考慮被評(píng)估的具體器械，在使用的材料方面什么是合理的，以及在生物學(xué)測(cè)試設(shè)置中應(yīng)考慮的相關(guān)臨床使用條件。這來自于這樣一個(gè)事實(shí)，即醫(yī)療器械本身以及它們所使用的材料正變得越來越復(fù)雜，所以標(biāo)準(zhǔn)的評(píng)估方法可能不相關(guān)或不可行。通常用于生物學(xué)測(cè)試的浸提的主要目的是為了獲得一個(gè)測(cè)試樣本，預(yù)計(jì)至少與臨床使用的條件一樣具有侵蝕性。
例如，新的ISO 10993-12:2021強(qiáng)調(diào)，通常建議使用極性和非極性浸提工具進(jìn)行浸提。然而，"在某些器械的特定情況下，只用一種浸提工具進(jìn)行浸提可能是合適的，無論是極性的還是非極性的 (in some device specific circumstances, it may be appropriate to extract in only one extraction vehicle, either polar or non-polar 10.3.5 )"，例如，只預(yù)裝了生理鹽水的注射器將只與生理鹽水/極性溶劑接觸，沒有其他液體。此外，還包括一個(gè)關(guān)于溶劑兼容性的聲明，以強(qiáng)調(diào)："選定的溶劑不應(yīng)損害(例如，嚴(yán)重腫脹、微粒生成和降解)醫(yī)療材料或器械。(Selected solvents should not compromise (e.g., severe swelling, particulate generation and degradation) the medical material or devices 10.3.10)"
復(fù)雜材料
此外，關(guān)于如何處理可吸收材料和含有此類材料的醫(yī)療器械的額外指導(dǎo)，現(xiàn)在也包括在更新的標(biāo)準(zhǔn)中。它提供了一些在測(cè)試這些類型的器械時(shí)需要的額外考慮，如定義適當(dāng)?shù)臏囟?基于材料的熱屬性和相關(guān)的臨床使用條件)，在浸提過程中對(duì)pH值或滲透壓的潛在影響等。該指南明確指出："對(duì)于這些材料，基于10.3制備的浸提物可能會(huì)出現(xiàn)滲透壓或pH值的變化，而這些變化可能不適合于測(cè)試系統(tǒng)。在生物相容性測(cè)試之前對(duì)浸提物進(jìn)行的任何調(diào)整都應(yīng)該是合理的(For these materials, the extracts prepared based on 10.3 may have changes either in osmolarities or in the pH that may not be appropriate for the test system to be dosed. Any adjustment applied to the extracts prior to biocompatibility testing should be justified)" 。提供了具體指導(dǎo)文件的參考，如ISO 10993-3(遺傳毒性)、ISO 10993-6(植入)、ISO 10993-13(可降解聚合物)、ISO 10993-14(可降解陶瓷)、ISO 10993-15(可降解金屬和合金)、ISO 10993-18(化學(xué)表征)和ISO/TS 37137-1(可吸收醫(yī)療器械)。它還建議，"對(duì)于有可能存在有毒降解物和殘留物的可吸收材料，應(yīng)考慮對(duì)中間產(chǎn)品進(jìn)行測(cè)試 (For absorbable materials that could potentially have toxic degradants and residuals, testing of intermediate products should be considered )"?；蛘?，如果有理由的話，對(duì)器械進(jìn)行完全溶解也是合適的;但是，"應(yīng)謹(jǐn)慎行事，因?yàn)槠餍低耆芙鈺?huì)給后續(xù)的生物學(xué)測(cè)試帶來挑戰(zhàn)(例如，如果粘度增加，難以用完整的測(cè)試浸提物對(duì)動(dòng)物進(jìn)行加料，在滲透壓增加或pH值變化的情況下，難以解釋體外細(xì)胞測(cè)試失敗數(shù)據(jù))(caution should be taken since complete device dissolution can create challenges for subsequent biological testing (e.g., difficulty in dosing animals with neat test extract if viscosity is increased, difficulty in interpreting in vitro cell-based test failure data in case of increased osmolality or pH change))。" 標(biāo)準(zhǔn)還指出，如果對(duì)可吸收裝置進(jìn)行測(cè)試，并且 "如果產(chǎn)生的溶液包含材料的所有成分，則不需要第二個(gè)載體 (if the resulting solution contains all the constituents of the material, a second vehicle would not be needed.)"。同樣，還為原位聚合材料提供了額外的指導(dǎo)，用于制備代表預(yù)期臨床使用條件的測(cè)試樣品，以提供關(guān)于固化過程中聚合物中反應(yīng)成分的潛在毒性的信息。標(biāo)準(zhǔn)中提到了納米顆粒和ISO 10993-22;然而，由于它們的性質(zhì)各不相同，在ISO 10993-12中除了提到應(yīng)參考標(biāo)準(zhǔn)(ISO 10993-22)以獲得更多信息外，沒有包含更多具體信息。
樣品準(zhǔn)備
樣品準(zhǔn)備步驟的其他關(guān)鍵部分是要使用的浸提比率，以及在測(cè)試樣品的表面積計(jì)算中具體可以和應(yīng)該包括什么。如果可能的話，測(cè)試樣品中應(yīng)該只包括與患者/用戶接觸的部分。該標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)調(diào)，"如果可能的話，醫(yī)療器械的非患者接觸部分應(yīng)從測(cè)試樣品的浸提中排除，或者在計(jì)算浸提率時(shí)排除表面積 (Non-patient contacting portions of the medical device should, if possible, be excluded either physically from test sample extracts or by exclusion of the surface area in the calculation of the extraction ratio)。" 從之前的標(biāo)準(zhǔn)修訂中可以看出，在確定樣品制備的浸提率時(shí)，表面積仍然是優(yōu)于樣品重量的參數(shù)，除非表面積無法定義，或者基于重量的方法被證明是較差(worse case)的情況。另外，我們?cè)跇悠分苽溥^程中面臨的另一個(gè)典型問題是，當(dāng)一個(gè)器械有各種不同厚度的部件時(shí)。在這種情況下，是使用標(biāo)準(zhǔn)的3 cm2/mL還是更嚴(yán)格的6 cm2/mL更合適?ISO 10993-12中的表1現(xiàn)在建議，如果醫(yī)療器械包括多個(gè)厚度不同的組織接觸部件，解決這個(gè)問題的方法是根據(jù)該部件最薄的材料層來確定比率，這將是最壞的情況。
參照材料（reference material， RM）的更新
新的指南更新了關(guān)于參照材料(陽(yáng)性和陰性對(duì)照)的選項(xiàng)?，F(xiàn)在，實(shí)驗(yàn)室可以根據(jù)自己的方便來選擇參照材料，并對(duì)參照材料進(jìn)行生物學(xué)方面的鑒定。
總之，新版本的變化并不全面，但是，在進(jìn)行生物先測(cè)試之前，始終需要與監(jiān)管機(jī)構(gòu)進(jìn)行協(xié)商，以確保測(cè)試被監(jiān)管機(jī)構(gòu)接受。
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