淺析疫苗歐盟GMP附錄15確認(rèn)與驗(yàn)證
淺析疫苗歐盟GMP附錄15確認(rèn)與驗(yàn)證
2014年2月6日歐盟委員會(huì)發(fā)布了歐盟藥品生產(chǎn)管理規(guī)范（EU GMP）附錄15—確認(rèn)與驗(yàn)證草案[1]，該版本與2001年9月頒布的確認(rèn)與驗(yàn)證[2]初始版本（以下簡(jiǎn)稱老版附錄15）有著顯著的不同。該草案公開征求意見于2014年5月結(jié)束，收到包括澳大利亞質(zhì)量授權(quán)委員會(huì)AQPA、國(guó)際制藥工程協(xié)會(huì)ISPE等權(quán)威機(jī)構(gòu)的諸多建議。與此同時(shí)，中國(guó)食品藥品監(jiān)督管理總局于2014年6月17日再次發(fā)布2010版GMP附錄確認(rèn)與驗(yàn)證征求意見稿[3]，其引用新版附錄15草案相關(guān)內(nèi)容和理念，但整體看來仍與老版附錄15接近。
EU GMP附錄15確認(rèn)與驗(yàn)證[4]修訂版（以下簡(jiǎn)稱新版附錄15）終于2015年3月30日頒布，生效日期為2015年10月1日。同年5月26日，中國(guó)食品藥品監(jiān)督管理總局也頒布了GMP附錄確認(rèn)與驗(yàn)證[5]（以下簡(jiǎn)稱中國(guó)確認(rèn)與驗(yàn)證），要求從2015年12月1日開始施行。
新版附錄15相對(duì)于老版本的主要變化有：
參考EUGMP修訂版第Ⅰ部分“人用和獸用藥品良好生產(chǎn)管理規(guī)范”[6]、EU GMP附錄11“計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)”[7]，引入國(guó)際人用藥品注冊(cè)技術(shù)要求協(xié)調(diào)會(huì)議ICH已正式頒布的制藥開發(fā)（Q8）[8]、質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理（Q9）[9]、制藥質(zhì)量體系（Q10）[10]、原料藥開發(fā)與生產(chǎn)（Q11）[11]。
在設(shè)備/系統(tǒng)確認(rèn)流程中，首次將用戶需求說明URS、工廠驗(yàn)收測(cè)試FAT、現(xiàn)場(chǎng)驗(yàn)收測(cè)試SAT納入其中，作為確認(rèn)的一部分。
工藝驗(yàn)證參考?xì)W盟藥品管理局EMA工藝驗(yàn)證指南 [12,15]，采用持續(xù)的、生命周期方法；清潔驗(yàn)證可接受標(biāo)準(zhǔn)基于毒理學(xué)評(píng)價(jià)，毒理學(xué)評(píng)價(jià)參考EMA共線設(shè)施生產(chǎn)不同產(chǎn)品用于風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別的健康暴露限度設(shè)定指南[13]。
增加運(yùn)輸驗(yàn)證、包裝驗(yàn)證、分析方法驗(yàn)證相關(guān)內(nèi)容。
本文就新版附錄15與老版附錄15以及中國(guó)確認(rèn)與驗(yàn)證之間的不同要求進(jìn)行簡(jiǎn)要分析。
新版附錄15與2001版對(duì)比淺析
新版附錄15從原來的11頁增加到16頁，目錄對(duì)比如下表1所示：
表1 新版附錄15與老版附錄15目錄對(duì)比表
新版附錄15草
老版附錄15
原則
原則
總則
無
確認(rèn)與驗(yàn)證的組織與計(jì)劃（8條）
驗(yàn)證計(jì)劃（4條）
包括驗(yàn)證主計(jì)劃的文件編制（10條）
文件（3條）
設(shè)備、廠房設(shè)施與公用工程確認(rèn)階段（14條）
確認(rèn)（10條）
已建立（使用中）設(shè)施、系統(tǒng)和設(shè)備的確認(rèn)（1條）
再確認(rèn)（2條）
再驗(yàn)證（2條）
工藝驗(yàn)證（32條）
工藝驗(yàn)證（16條）
運(yùn)輸驗(yàn)證（4條）
無
包裝驗(yàn)證（2條）
無
公用工程確認(rèn)（3條）
無
分析方法驗(yàn)證（3條）
無
清潔驗(yàn)證（15條）
清潔驗(yàn)證（7條）
變更控制（7條）
變更控制（1條）
術(shù)語表（25條）
術(shù)語表（15條）
新版附錄15解決了確認(rèn)與驗(yàn)證活動(dòng)和產(chǎn)品/工藝相結(jié)合的問題，要求將質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理方式應(yīng)用于藥品的整個(gè)生命周期，并通過風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方法確定驗(yàn)證與確認(rèn)的范圍和程度。用于藥品生產(chǎn)的計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)按照EU GMP附錄11進(jìn)行驗(yàn)證，并考慮ICH Q8、Q9、Q10、Q11的相關(guān)概念和指導(dǎo)。若可以確保第三方資源經(jīng)過論證并能充分保證對(duì)數(shù)據(jù)獲取過程進(jìn)行全程控制，可以采用第三方提供的研究數(shù)據(jù)。該條款很好地適應(yīng)了當(dāng)前制藥行業(yè)的發(fā)展趨勢(shì)。以下從組織與計(jì)劃、文件編制、設(shè)備、廠房設(shè)施和公用系統(tǒng)確認(rèn)階段、工藝驗(yàn)證、清潔驗(yàn)證以及其它方面對(duì)新版附錄15與老版附錄15進(jìn)行簡(jiǎn)要分析。
1.1
組織與計(jì)劃
在驗(yàn)證主計(jì)劃方面，新版附錄15新增要求單獨(dú)匯總現(xiàn)場(chǎng)設(shè)施、系統(tǒng)、設(shè)備、工藝以及確認(rèn)與驗(yàn)證的狀態(tài)，并增加并更控制和偏差管理、可接受標(biāo)準(zhǔn)制定的依據(jù)。此外，還提出確認(rèn)與驗(yàn)證策略，術(shù)語“再驗(yàn)證”（revalidation）不再確認(rèn)與驗(yàn)證法規(guī)中出現(xiàn)。新版附錄15再次提到確認(rèn)與驗(yàn)證活動(dòng)應(yīng)采用質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理方式，由于在項(xiàng)目階段或商業(yè)生產(chǎn)期間產(chǎn)生的變更而獲得的知識(shí)和理解，應(yīng)再次進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，并記錄風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的方法。新版附錄15章的題目由“驗(yàn)證計(jì)劃”變?yōu)椤按_認(rèn)與驗(yàn)證的組織與計(jì)劃”。確認(rèn)與驗(yàn)證活動(dòng)需考慮設(shè)備、工藝和產(chǎn)品的生命周期，并按照批準(zhǔn)的驗(yàn)證標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程對(duì)驗(yàn)證人員進(jìn)行培訓(xùn)。驗(yàn)證人員組織機(jī)構(gòu)按照制藥質(zhì)量體系確定，并進(jìn)行適當(dāng)?shù)谋O(jiān)督。
新版附錄15還強(qiáng)調(diào)，為了確保所獲得數(shù)據(jù)的可信性，應(yīng)對(duì)確認(rèn)與驗(yàn)證活動(dòng)進(jìn)行適當(dāng)?shù)臋z查。
1.2
文件編制
新版附錄15強(qiáng)調(diào)良好文件管理規(guī)范在驗(yàn)證生命周期中對(duì)知識(shí)管理的重要性。所有的驗(yàn)證文件根據(jù)制藥質(zhì)量體系的要求進(jìn)行批準(zhǔn)和授權(quán)。對(duì)于復(fù)雜的驗(yàn)證項(xiàng)目，需明確文件之間的內(nèi)在關(guān)系。在驗(yàn)證方案中明確關(guān)鍵系統(tǒng)、屬性和參數(shù)及其可接受標(biāo)準(zhǔn)。確認(rèn)方案可以組合在一起，如安裝確認(rèn)IQ和運(yùn)行確認(rèn)OQ。如果驗(yàn)證方案由第三方提供，生產(chǎn)企業(yè)在批準(zhǔn)驗(yàn)證方案之前需確認(rèn)方案與公司規(guī)程的適用性和符合性。
對(duì)于已批準(zhǔn)方案的任何變更作為偏差進(jìn)行記錄，并進(jìn)行科學(xué)評(píng)估。超出可接受標(biāo)準(zhǔn)的結(jié)果作為偏差進(jìn)行處理和調(diào)查，并在報(bào)告中討論其對(duì)驗(yàn)證的影響。
關(guān)于驗(yàn)證報(bào)告編寫的要求，修訂版沒有發(fā)生根本性變化。但新版附錄15不再要求參考確認(rèn)/驗(yàn)證方案編寫驗(yàn)證報(bào)告，而是要求審核、記錄驗(yàn)證的結(jié)果，并與可接受標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行對(duì)比。
新版附錄15對(duì)驗(yàn)證步驟放行的要求變得更加靈活，既可以是驗(yàn)證報(bào)告批準(zhǔn)的一部分，也可以是單獨(dú)的總結(jié)文件。進(jìn)行下一步驟的批準(zhǔn)條件有了新的規(guī)定：某些驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)或偏差尚未完全處理，但有文件評(píng)估其對(duì)下一個(gè)活動(dòng)沒有重要影響，就可以批準(zhǔn)進(jìn)入驗(yàn)證的下一階段。
1.3
設(shè)備、設(shè)施、公用工程和系統(tǒng)的確認(rèn)階段
新版附錄15將編寫用戶需求說明URS作為確認(rèn)與驗(yàn)證活動(dòng)的個(gè)步驟。在本階段應(yīng)構(gòu)建藥品質(zhì)量所需要素并將GMP風(fēng)險(xiǎn)降到低。URS是整個(gè)驗(yàn)證生命周期的參考準(zhǔn)則。
設(shè)計(jì)確認(rèn)DQ是確認(rèn)活動(dòng)的第二個(gè)步驟，本部分沒有太多的變化，僅增加在該階段確認(rèn)用戶需求說明URS。新版附錄15新增工廠驗(yàn)收測(cè)試FAT和現(xiàn)場(chǎng)驗(yàn)收測(cè)試SAT。當(dāng)整合新的或復(fù)雜技術(shù)的設(shè)備，在供應(yīng)商交付之前，應(yīng)進(jìn)行FAT。如果經(jīng)過適當(dāng)?shù)恼撟C，并且不受運(yùn)輸過程的影響，文件審核和部分測(cè)試可以在FAT進(jìn)行而無需再次進(jìn)行。在FAT無法進(jìn)行的測(cè)試，應(yīng)在SAT進(jìn)行確認(rèn)。
安裝確認(rèn)IQ幾乎沒有變化，僅新增“確認(rèn)按照預(yù)定標(biāo)準(zhǔn)正確安裝”。運(yùn)行確認(rèn)OQ，根據(jù)設(shè)備復(fù)雜性，可與IQ合并為安裝/運(yùn)行確認(rèn)IOQ。性能確認(rèn)，在某些情況下性能確認(rèn)PQ可以與運(yùn)行確認(rèn)或工藝驗(yàn)證一同進(jìn)行。新版附錄15新增要求性能確認(rèn)應(yīng)在“壞條件批量”進(jìn)行、取樣頻率應(yīng)經(jīng)過論證。運(yùn)行（正在使用中）設(shè)施、系統(tǒng)和設(shè)備的確認(rèn)已被刪除。
1.4
工藝驗(yàn)證
工藝驗(yàn)證一章變化特別大，保留了前瞻性驗(yàn)證和同步驗(yàn)證概念，取消了回顧性驗(yàn)證和再驗(yàn)證概念，增加了傳統(tǒng)工藝驗(yàn)證[12]、持續(xù)工藝確認(rèn)、混合方法（即傳統(tǒng)工藝驗(yàn)證和持續(xù)工藝確認(rèn)）和生命周期進(jìn)行中的工藝驗(yàn)證四個(gè)概念。此外，特別強(qiáng)調(diào)工藝驗(yàn)證要求的內(nèi)容應(yīng)與現(xiàn)行歐洲藥品管理局EMA的工藝驗(yàn)證指南[12,14]一同使用。
新版附錄15對(duì)工藝驗(yàn)證范圍進(jìn)行了重新定義，其涵蓋新工藝的初始驗(yàn)證、后續(xù)改進(jìn)工藝驗(yàn)證、場(chǎng)地轉(zhuǎn)移和進(jìn)行中的工藝驗(yàn)證。對(duì)于新產(chǎn)品工藝驗(yàn)證，其應(yīng)包括所有上市的規(guī)格和生產(chǎn)場(chǎng)地；同一產(chǎn)品從一個(gè)生產(chǎn)場(chǎng)地轉(zhuǎn)移到另一個(gè)生產(chǎn)場(chǎng)地或同一場(chǎng)地生產(chǎn)不同產(chǎn)品，當(dāng)存在包括以前驗(yàn)證內(nèi)容的知識(shí)，驗(yàn)證批次數(shù)量可以通過歸類方法（bracketing approach）適當(dāng)減少。對(duì)于老產(chǎn)品生產(chǎn)場(chǎng)地轉(zhuǎn)移，生產(chǎn)工藝與控制應(yīng)符合上市授權(quán)，并符合當(dāng)前對(duì)該產(chǎn)品類型所期望的許可標(biāo)準(zhǔn)，如果需要的話，可能需要提交上市授權(quán)變更。
關(guān)于工藝驗(yàn)證批量，通常與商業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)批量一致，也可以采用其它批量，但需要經(jīng)過論證。新版附錄15要求所有產(chǎn)品在開發(fā)階段的工藝資料應(yīng)可在生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)查閱，并將其作為驗(yàn)證活動(dòng)的基礎(chǔ)。在進(jìn)行工藝驗(yàn)證批次生產(chǎn)前應(yīng)對(duì)關(guān)鍵原輔料和包裝材料供應(yīng)商進(jìn)行審計(jì)，否則應(yīng)按照質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理原則進(jìn)行論證并記錄。如果使用設(shè)計(jì)空間[8]，則作為設(shè)計(jì)空間論證的基礎(chǔ)工藝知識(shí)特別重要，數(shù)字模型開發(fā)的知識(shí)應(yīng)用來確認(rèn)工藝受控狀態(tài)。工藝驗(yàn)證生產(chǎn)批次可放行銷售，但需預(yù)先規(guī)定，且應(yīng)確保產(chǎn)品符合藥品生產(chǎn)管理規(guī)范、驗(yàn)證驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)、連續(xù)工藝驗(yàn)證標(biāo)準(zhǔn)和上市授權(quán)。
當(dāng)出現(xiàn)對(duì)患者利益存在很大風(fēng)險(xiǎn)的情況時(shí)，可能接受使用同步驗(yàn)證的工藝驗(yàn)證方法，但進(jìn)行同步驗(yàn)證的決定必須經(jīng)過論證，在驗(yàn)證主計(jì)劃中記錄，并由授權(quán)人員批準(zhǔn)。如果已經(jīng)采用同步驗(yàn)證的方式，應(yīng)有足夠的數(shù)據(jù)支持產(chǎn)品均一性的結(jié)論并且符合規(guī)定的可接受標(biāo)準(zhǔn)。驗(yàn)證結(jié)果和結(jié)論應(yīng)正式記錄，質(zhì)量授權(quán)人認(rèn)證該批次產(chǎn)品前應(yīng)收到該文件。
傳統(tǒng)工藝驗(yàn)證是在日常生產(chǎn)條件下生產(chǎn)若干批次產(chǎn)品以確認(rèn)其重現(xiàn)性。工藝驗(yàn)證批次和取樣數(shù)量基于質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的原則，建立允許的正常變化范圍和趨勢(shì)，并提供足夠的數(shù)據(jù)進(jìn)行評(píng)估。在不違反以上原則的基礎(chǔ)上，新版附錄15接受連續(xù)三個(gè)批次的工藝驗(yàn)證，但需要后續(xù)批次獲得的數(shù)據(jù)進(jìn)行補(bǔ)充，這些后續(xù)批次作為持續(xù)工藝驗(yàn)證活動(dòng)的一部分。
關(guān)于工藝驗(yàn)證方案，新版附錄15與老版附錄15區(qū)別不大，但增加了關(guān)鍵質(zhì)量屬性和關(guān)鍵工藝參數(shù)及其可接受標(biāo)準(zhǔn)信息，并應(yīng)記錄驗(yàn)證過程中將被調(diào)查和監(jiān)測(cè)的其它非關(guān)鍵質(zhì)量屬性或工藝參數(shù)及其理由；要求進(jìn)行中間工藝控制，說明選擇控制的工藝參數(shù)的原因。
持續(xù)工藝驗(yàn)證內(nèi)容參考EMA工藝驗(yàn)證指南[12]，使用持續(xù)工藝驗(yàn)證方法的前提是該產(chǎn)品采用質(zhì)量源于設(shè)計(jì) [8]方法開發(fā)、并已科學(xué)建立高度保證質(zhì)量的日常工藝控制。需規(guī)定工藝驗(yàn)證體系，物料屬性、關(guān)鍵質(zhì)量屬性、關(guān)鍵工藝參數(shù)應(yīng)基于科學(xué)的控制策略確認(rèn)產(chǎn)品實(shí)現(xiàn)[10]，可使用過程分析技術(shù)PAT和多變量統(tǒng)計(jì)工藝控制MSPC作為控制策略的工具，同時(shí)企業(yè)應(yīng)確定并論證證明高保證水平所需的批次數(shù)量，在該水平下，工藝能始終如一地交付優(yōu)質(zhì)產(chǎn)品。
若從生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)和歷史數(shù)據(jù)可以獲得大量產(chǎn)品和工藝的知識(shí)和理解，可采用傳統(tǒng)工藝驗(yàn)證方式和持續(xù)工藝驗(yàn)證混合方法。EMA工藝驗(yàn)證指南[12]要求在申報(bào)文件上提供使用混合方法的論證并明確在哪個(gè)生產(chǎn)步驟采用混合方法。
生命周期進(jìn)行中的工藝驗(yàn)證，又稱為“連續(xù)工藝驗(yàn)證”，是規(guī)范工藝驗(yàn)證后對(duì)工藝性能的監(jiān)測(cè)，確保在產(chǎn)品生命周期中生產(chǎn)工藝維持在受控狀態(tài)，其與美國(guó)FDA《工藝驗(yàn)證指南：一般原則和規(guī)范》[14]的要求一致。由于在產(chǎn)品生命周期的任何時(shí)間點(diǎn)對(duì)工藝的理解水平和工藝性能可能發(fā)生變化，應(yīng)對(duì)進(jìn)行中的工藝驗(yàn)證的范圍和頻率進(jìn)行定期審核和修改。同樣地，持續(xù)工藝驗(yàn)證應(yīng)按照已經(jīng)批準(zhǔn)的方案實(shí)施，并編寫相應(yīng)報(bào)告記錄獲得的結(jié)果。隨著時(shí)間的推移，需要考慮變更的積累以及任何額外措施的需求，如增加取樣。如果產(chǎn)品生命周期中單次變更或連續(xù)積累的變更可能會(huì)影響工藝的驗(yàn)證狀態(tài)，則應(yīng)考慮使用持續(xù)工藝驗(yàn)證。繼新版附錄15草案頒布之后，于2014年2月27日EMA頒布工藝驗(yàn)證指南，其更名《成品工藝驗(yàn)證指南——將要提交給藥政機(jī)構(gòu)的信息和數(shù)據(jù)》[15]，其引用了新版附錄15草案術(shù)語，如將“連續(xù)工藝驗(yàn)證”改為“進(jìn)行中的工藝驗(yàn)證”，使兩者的術(shù)語高度一致，該指南于2014年8月27日生效。
1.5
清潔驗(yàn)證
新版附錄15對(duì)清潔驗(yàn)證中的一些問題進(jìn)行了規(guī)范，如設(shè)備分組，近幾年這個(gè)做法已經(jīng)成為制藥行業(yè)的標(biāo)準(zhǔn)。目視檢查清潔，僅此一項(xiàng)作為標(biāo)準(zhǔn)不可接受，目前行業(yè)接受的可接受標(biāo)準(zhǔn)一般是1/1000劑量和10ppm。
可能需要在每個(gè)批次完成后通過進(jìn)行中的驗(yàn)證（ongoing verificaiton）進(jìn)行清潔驗(yàn)證，同時(shí)需要評(píng)估從驗(yàn)證中獲得的數(shù)據(jù)足以支持設(shè)備達(dá)到清潔這一結(jié)論。這與歐盟委員會(huì)于2014年8月13日頒布的EU GMP部分第五章“生產(chǎn)”[6]關(guān)于交叉污染的預(yù)防措施相一致。
清潔驗(yàn)證需考慮自動(dòng)化程度，如果使用自動(dòng)化過程，應(yīng)對(duì)公用工程操作范圍進(jìn)行確認(rèn)。新版附錄15要求對(duì)人工清潔進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估確定影響清潔效果的可變因素，并對(duì)辨識(shí)的可變因素，采用差情況進(jìn)行清潔驗(yàn)證。而當(dāng)前行業(yè)的做法是對(duì)所有的清潔驗(yàn)證進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。
關(guān)于產(chǎn)品殘留限度，附錄15草案要求基于毒理評(píng)價(jià)確定產(chǎn)品的日允許暴露量PDE[13]，對(duì)選定的PDE數(shù)值需進(jìn)行論證。但是，新版附錄15終定稿不再體現(xiàn)PDE，而是直接引用EMA共線設(shè)施生產(chǎn)不同產(chǎn)品用于風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別的健康暴露限度設(shè)定指南[13]，并注解不適用的情況：如大分子和多肽在極端pH和/或高溫條件下會(huì)發(fā)生降解和變性，從而失去藥物活性，這種情況就不適合進(jìn)行毒性評(píng)估；另外如果測(cè)量特性的產(chǎn)品殘留不現(xiàn)實(shí)，那么可以選擇測(cè)試其它代表性參數(shù)如總有機(jī)碳TOC和電導(dǎo)率等。同時(shí)，應(yīng)確認(rèn)所有使用的清潔劑能夠被清除?？山邮軜?biāo)準(zhǔn)還應(yīng)考慮工藝設(shè)備鏈中多個(gè)設(shè)備的潛在積累影響。
新版附錄15要求考慮設(shè)備清潔前存放時(shí)間（即臟設(shè)備保持時(shí)間）和設(shè)備清潔后到使用前時(shí)間（即潔凈設(shè)備保持時(shí)間）。進(jìn)行階段性生產(chǎn)，考慮同品種不同批次之間的簡(jiǎn)單清潔，并考慮階段性生產(chǎn)的大時(shí)間間隔和批次數(shù)量，并進(jìn)行清潔驗(yàn)證。
清潔驗(yàn)證采用壞情況產(chǎn)品，對(duì)壞情況的選擇進(jìn)行論證并評(píng)估新產(chǎn)品對(duì)生產(chǎn)場(chǎng)地的影響。壞情況的選擇需考慮溶解性、可清潔性、毒性和效價(jià)強(qiáng)度。
新版附錄15還對(duì)取樣位置、取樣位置選擇原理進(jìn)行規(guī)范，雖然這早已成為制藥行業(yè)的標(biāo)準(zhǔn)。在清潔的后階段根據(jù)取樣位置進(jìn)行擦拭取樣、淋洗取樣或其它方法，取樣方法的回收率應(yīng)符合要求，從法規(guī)上對(duì)取樣方法和回收率進(jìn)行了規(guī)定。
關(guān)于清潔驗(yàn)證次數(shù)，其基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估確定。對(duì)于研究用藥或不經(jīng)常生產(chǎn)的產(chǎn)品，可能需要在每個(gè)批次完成后通過清潔確認(rèn)，當(dāng)前行業(yè)通常的做法就是驗(yàn)證清潔工藝性能。如果清潔驗(yàn)證證明無效或不適合某些設(shè)備，那么應(yīng)使用專用設(shè)備。
1.6
其它方面
新版附錄15增加了運(yùn)輸驗(yàn)證、包裝驗(yàn)證、公用工程驗(yàn)證、分析方法驗(yàn)證相關(guān)內(nèi)容，對(duì)再確認(rèn)和變更控制進(jìn)行修訂，新增了部分術(shù)語。
在運(yùn)輸驗(yàn)證一章中，新版附錄15要求按照上市授權(quán)MA、產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)文件或生產(chǎn)企業(yè)規(guī)定的運(yùn)輸條件對(duì)成品藥、研究用藥品、半成品和樣品進(jìn)行運(yùn)輸。影響運(yùn)輸驗(yàn)證的因素廣泛，如運(yùn)輸路線、季節(jié)變化、溫度、濕度、震動(dòng)、處理、運(yùn)輸延遲、數(shù)據(jù)記錄儀故障、產(chǎn)品敏感性等，應(yīng)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。
因包裝、設(shè)備工藝參數(shù)變化可能影響包裝的完整性及其功能，故要求對(duì)內(nèi)包裝工藝進(jìn)行驗(yàn)證，需確定如溫度、機(jī)械速度、密封壓力等關(guān)鍵部件參數(shù)或其它因素。
新版附錄15將公用工程確認(rèn)單獨(dú)列出，要求按照新版附錄15第三章的確認(rèn)步驟對(duì)公用工程進(jìn)行確認(rèn)。確認(rèn)的周期和范圍應(yīng)能反映季節(jié)變化及其預(yù)期用途。同樣要求對(duì)公用工程系統(tǒng)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估以降低故障風(fēng)險(xiǎn)。
在分析方法驗(yàn)證方面，新版附錄15未涉及中間產(chǎn)品或終成品的分析方法，僅要求對(duì)在確認(rèn)、驗(yàn)證或清潔過程中所使用的分析方法進(jìn)行驗(yàn)證，并需規(guī)定適當(dāng)?shù)臋z測(cè)限和定量限，可參考EU GMP部分第六“質(zhì)量控制”[6]相關(guān)內(nèi)容。產(chǎn)品微生物檢測(cè)方法和潔凈室表面微生物檢測(cè)方法均應(yīng)經(jīng)過驗(yàn)證，確保檢測(cè)的產(chǎn)品和消毒劑不影響結(jié)果。
關(guān)于再確認(rèn)，新版附錄15采用術(shù)語“再確認(rèn)”，而老版附錄15則使用術(shù)語“再驗(yàn)證”。新版附錄15要求按照一定的頻率對(duì)廠房設(shè)施、公用工程、系統(tǒng)、設(shè)備進(jìn)行評(píng)價(jià)，確保其處于控制狀態(tài)。當(dāng)需要額外的再確認(rèn)并在指定的時(shí)間周期內(nèi)實(shí)施，需對(duì)周期進(jìn)行論證并確定評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)評(píng)估變更的可能性。對(duì)于如設(shè)備清潔的人工過程，應(yīng)在論證的周期內(nèi)確保過程持續(xù)有效。
新版附錄15要求變更過程應(yīng)在制藥質(zhì)量體系中進(jìn)行管理，且強(qiáng)調(diào)變更過程是技術(shù)管理的重要組成部分。對(duì)在產(chǎn)品生命周期可能影響產(chǎn)品質(zhì)量或重現(xiàn)性的原輔料、產(chǎn)品組分、工藝、設(shè)備、廠房、產(chǎn)品限度、生產(chǎn)或檢測(cè)方法、批量、設(shè)計(jì)空間的計(jì)劃內(nèi)變更或其它變更，應(yīng)書面確定即將采取的措施。如果采用設(shè)計(jì)空間，應(yīng)按照在上市授權(quán)中已經(jīng)注冊(cè)的設(shè)計(jì)空間考慮變更對(duì)設(shè)計(jì)空間的影響，以及是否需要藥政機(jī)構(gòu)進(jìn)行評(píng)估。采用質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理評(píng)價(jià)計(jì)劃內(nèi)變更，以確定對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量、制藥質(zhì)量體系、記錄、法規(guī)狀態(tài)、校準(zhǔn)、維護(hù)及其它系統(tǒng)的潛在影響，從而避免非預(yù)期的結(jié)果，并為必要的工藝驗(yàn)證或再確認(rèn)做準(zhǔn)備。變更應(yīng)經(jīng)過授權(quán)批準(zhǔn)。實(shí)施變更后，應(yīng)對(duì)變更的有效性進(jìn)行評(píng)價(jià)，確認(rèn)已經(jīng)成功進(jìn)行變更。
與老版附錄15相比，新版附錄15增加14個(gè)新術(shù)語，包括分類方式、生命周期、連續(xù)工藝驗(yàn)證、進(jìn)行中的工藝驗(yàn)證、控制策略、產(chǎn)品實(shí)現(xiàn)、關(guān)鍵工藝參數(shù)、質(zhì)量源于設(shè)計(jì)、關(guān)鍵質(zhì)量屬性、模擬產(chǎn)品、設(shè)計(jì)空間、控制狀態(tài)、知識(shí)管理、傳統(tǒng)方法。
小結(jié)
EU GMP附錄15確認(rèn)與驗(yàn)證相比其原始版本，整合了當(dāng)前國(guó)際藥品管理方面很多熱點(diǎn)，如質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理、知識(shí)管理、制藥質(zhì)量體系、產(chǎn)品生命周期、設(shè)計(jì)空間、質(zhì)量源于設(shè)計(jì)等理念，在工藝驗(yàn)證和清潔驗(yàn)證方面也有新的要求和規(guī)范。中國(guó)2010版GMP確認(rèn)與驗(yàn)證充分參考了EU GMP新版附錄15，順應(yīng)了制藥行業(yè)發(fā)展需求，與國(guó)際主流進(jìn)一步接軌。
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