在有機(jī)合成方法的專利交底書(shū)中，多數(shù)情況下，發(fā)明人只是給一條合成路線(如下圖)，并說(shuō)這是一條新的路線。這條路線提綱挈領(lǐng)的展示了發(fā)明人的工作成果(我們討論目標(biāo)化合物D為已知化合物的情況)。

但事實(shí)上，如果專利挖掘工作只停留在這個(gè)階段，這條新路線在審查員面前很容易“土崩瓦解”。

在實(shí)際的研發(fā)過(guò)程中，研發(fā)人員要想合成目標(biāo)化合物D，一般會(huì)采用逆向合成法，并查閱相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行參考，設(shè)計(jì)出路線，再進(jìn)行試驗(yàn)。比如，他可能會(huì)查到文獻(xiàn)1.報(bào)道了C’到D’的反應(yīng)，盡管結(jié)構(gòu)與C和D稍不同，但母核相同，并且反應(yīng)位點(diǎn)和反應(yīng)類型一樣，他完全可以參照這篇文獻(xiàn)的反應(yīng)條件從C合成D。同樣的道理，接著他找到文獻(xiàn)2.報(bào)道了B’到C’的反應(yīng)……

在專利的創(chuàng)造性審查過(guò)程中，文獻(xiàn)1、文獻(xiàn)2等就變成了對(duì)比文件1、對(duì)比文件2等。本領(lǐng)域技術(shù)人員要合成出D，在這些對(duì)比文件的啟示下，設(shè)計(jì)出上述合成路線是容易想到的。發(fā)明人面對(duì)這樣的審查意見(jiàn)往往是不解且有情緒的，但事實(shí)就是如此，也應(yīng)該如此，除非還有點(diǎn)別的東西。

這就需要事先進(jìn)行專利挖掘。

專利挖掘一般需要至少進(jìn)行兩次：檢索前和檢索后(本文側(cè)重于前者)。檢索前的挖掘中，深入了解發(fā)明人基于自己所知的現(xiàn)有技術(shù)，所自認(rèn)為解決的技術(shù)問(wèn)題，以及自認(rèn)為的改進(jìn)點(diǎn)或新的發(fā)現(xiàn)。避免引入對(duì)比文件后，發(fā)明人僅與對(duì)比文件進(jìn)行對(duì)比，而忽略了其它關(guān)鍵點(diǎn)。在挖掘過(guò)程中，重點(diǎn)考察研發(fā)過(guò)程中技術(shù)難點(diǎn)的解決和超預(yù)期的優(yōu)異效果(根據(jù)理論和文獻(xiàn)難以預(yù)料)。檢索后的挖掘，是在前期全面了解的基礎(chǔ)上進(jìn)行檢索后，如果對(duì)比文件影響新創(chuàng)性，針對(duì)對(duì)比文件有針對(duì)性的挖掘。

專利挖掘?qū)崉t是創(chuàng)新點(diǎn)的挖掘。創(chuàng)新點(diǎn)可以表述為：與現(xiàn)有方案的不同點(diǎn)+由于該不同產(chǎn)生的效果?？傮w上來(lái)說(shuō)，不同點(diǎn)越小，越需要具有預(yù)料不到的效果。

了解不同技術(shù)領(lǐng)域的創(chuàng)新樣態(tài)是必要的，只有了解了存在哪些類型的創(chuàng)新，才能迅速識(shí)別出可能的創(chuàng)新，引導(dǎo)發(fā)明人進(jìn)一步詳細(xì)闡述關(guān)鍵點(diǎn)。這就像在河床上采挖玉石的人，由于事先熟悉了不同玉石的樣貌，只要瞥見(jiàn)一角的紋理，便可立即識(shí)別。

在研究了一些案例的基礎(chǔ)上，本文總結(jié)出有機(jī)合成方法的常見(jiàn)創(chuàng)新類型。然而創(chuàng)新不會(huì)遵循固定的模式，文中列舉的創(chuàng)新類型可能只是其中一部分。

上面提及的創(chuàng)造性審查標(biāo)準(zhǔn)提示我們，既然針對(duì)合成路線是將其分解成單個(gè)步驟，分別來(lái)判斷現(xiàn)有技術(shù)是否給出了啟示，那么如果其中某一步存在創(chuàng)新點(diǎn)，就可以避免整條路線沒(méi)有創(chuàng)造性。這也是下面的第一種大的創(chuàng)新類型。

(一)某一步驟的創(chuàng)新

這也就是合成方法學(xué)的創(chuàng)新。在前人有那么多人名反應(yīng)的前提下，再有反應(yīng)方法的較大創(chuàng)新已很困難，多數(shù)情況下是在別人工作的基礎(chǔ)上優(yōu)化反應(yīng)條件，獲得一些更好的效果。

單個(gè)合成步驟的創(chuàng)新要考慮反應(yīng)條件和結(jié)構(gòu)兩個(gè)因素，二者都會(huì)對(duì)反應(yīng)難度、反應(yīng)效果產(chǎn)生影響。例如，在反應(yīng)類型相同的情形下，如果反應(yīng)物結(jié)構(gòu)母核不同，其效果往往難以預(yù)測(cè)。

1、反應(yīng)條件優(yōu)化

在已報(bào)道的反應(yīng)基礎(chǔ)上，篩選/優(yōu)化反應(yīng)試劑、溶劑或改變反應(yīng)條件(如溫度等)，以獲得更好的效果(例如收率提高、雜質(zhì)減少、選擇性提高、反應(yīng)條件更溫和等)，這是常見(jiàn)的研發(fā)思路。

可以改變單一條件(單因素)或是改變多個(gè)沒(méi)有相互關(guān)聯(lián)的條件(例如選擇最優(yōu)的酸+尋找最優(yōu)溫度)，這種改進(jìn)較為簡(jiǎn)單，關(guān)鍵看效果是否預(yù)料不到。而同時(shí)改變多個(gè)相互關(guān)聯(lián)的條件(多因素)，各條件間相互影響，效果往往較難預(yù)期，這多數(shù)是發(fā)明人的意外發(fā)現(xiàn)。

【例1】

該路線中第一步(1→2A)是常規(guī)反應(yīng)。第二步(2A→3A)的?；磻?yīng)與第四步(4A→2)在格式試劑存在下的偶聯(lián)反應(yīng)均有類似文獻(xiàn)報(bào)道，且反應(yīng)條件類似，效果相當(dāng)。該路線的關(guān)鍵創(chuàng)新點(diǎn)是第三步(3A→4A)的還原反應(yīng)，現(xiàn)有技術(shù)一般采用NaBH4作為還原劑，發(fā)明人做了下述的條件優(yōu)化：

可以看出，采用組合還原劑(NaBH4/CaCl2)同時(shí)采用特定的堿(吡啶)，收率顯著提高。由于考察的因素較多，都對(duì)收率產(chǎn)生影響，并且各因素間可能相互影響，本領(lǐng)域的技術(shù)人員難以預(yù)期到會(huì)產(chǎn)生該效果。

當(dāng)然，該案的系列對(duì)比實(shí)驗(yàn)還可以設(shè)計(jì)的更為合理，以體現(xiàn)單一因素變化下的規(guī)律。

2、特定基團(tuán)對(duì)反應(yīng)的影響

不同官能團(tuán)，尤其是相鄰官能團(tuán)，會(huì)對(duì)反應(yīng)產(chǎn)生不同程度的影響。比如，特定基團(tuán)的存在使反應(yīng)更容易進(jìn)行。關(guān)鍵看該基團(tuán)對(duì)反應(yīng)的影響規(guī)律是否為本領(lǐng)域公知。

【例2】

該步反應(yīng)為在紫外光照射下的光化學(xué)反應(yīng)，化合物A的側(cè)鏈為OTs，該芳香基團(tuán)對(duì)紫外波長(zhǎng)有吸收，從而使產(chǎn)物具有更高的選擇性，收率更高，同時(shí)側(cè)鏈為OTs使化合物B更容易從反應(yīng)液中分離，后處理更簡(jiǎn)便。

3、反應(yīng)物結(jié)構(gòu)與現(xiàn)有技術(shù)有差異，反應(yīng)更復(fù)雜或難度增加

挖掘過(guò)程中關(guān)鍵要識(shí)別整條路線中的難點(diǎn)步驟。比如，該步的反應(yīng)物化學(xué)結(jié)構(gòu)與現(xiàn)有技術(shù)存在差異，導(dǎo)致反應(yīng)難度增加(如基團(tuán)間相互影響)，需要改進(jìn)反應(yīng)條件。

再比如，反應(yīng)物結(jié)構(gòu)比較復(fù)雜，例如反應(yīng)位點(diǎn)多，存在反應(yīng)選擇性的問(wèn)題，通過(guò)反應(yīng)條件控制產(chǎn)物的選擇性。

【例3】

該路線的難點(diǎn)步驟在第三步(2a→3a)，該步反應(yīng)比下述反應(yīng)更難進(jìn)行，因?yàn)槎嗔艘粋€(gè)共軛雙鍵。

其次，該步反應(yīng)會(huì)產(chǎn)生副產(chǎn)物3a’，后續(xù)的還原過(guò)程(3a→4a)也更容易生成3a’’雜質(zhì)。反應(yīng)明顯復(fù)雜化，控制的難度也變大。

雖然有文獻(xiàn)報(bào)道下述反應(yīng)，但由于其多一個(gè)雙鍵，所以基本無(wú)副產(chǎn)物，反應(yīng)控制簡(jiǎn)單。

發(fā)明人通過(guò)加入對(duì)甲苯磺酸，控制第三步的反應(yīng)，選擇性高的得到3a。

【例4】

第一步的氧化反應(yīng)(7位羥基氧化)較復(fù)雜，因?yàn)榉磻?yīng)底物有3個(gè)醇羥基，均屬于仲醇，所處的化學(xué)環(huán)境非常接近，無(wú)法預(yù)期在氧化反應(yīng)中的活性大小。即便本發(fā)明采用的氧化劑與下面的現(xiàn)有技術(shù)(只有兩個(gè)醇羥基，反應(yīng)更簡(jiǎn)單)相同，也無(wú)法預(yù)期該氧化劑適用于本發(fā)明7位羥基的選擇性氧化。

(二)多個(gè)步驟或整條路線的創(chuàng)新

在逆向合成過(guò)程中，切斷什么化學(xué)鍵以及以什么順序切斷是關(guān)鍵。如果能突破本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)進(jìn)行的逆向合成分析，有所新的發(fā)現(xiàn)，例如在下述方面：官能團(tuán)形成的難易，相鄰官能團(tuán)對(duì)反應(yīng)的影響，先進(jìn)行某反應(yīng)、再進(jìn)行某反應(yīng)的先后順序?qū)Ψ磻?yīng)的影響，則可挖掘出整條路線中的難點(diǎn)、貢獻(xiàn)點(diǎn)。

審查員在判斷創(chuàng)造性時(shí)，一般默認(rèn)合成路線中“各步驟獨(dú)立、互不影響”，所以便將路線分解為獨(dú)立的步驟，每一步單獨(dú)來(lái)評(píng)判。但如果前面的步驟影響后面步驟的反應(yīng)，就不能將合成路線割裂成單獨(dú)的步驟。這種情況下就要整體考慮該路線的創(chuàng)新了。

1、前面步驟影響后面步驟

例如，前面步驟生成的基團(tuán)決定后面步驟的反應(yīng)能否順利進(jìn)行。

【例5】

現(xiàn)有技術(shù)中要想得到5.6-β環(huán)氧結(jié)構(gòu)，7-OH構(gòu)型須為β構(gòu)型，才能立體專一性的得到5.6-β環(huán)氧，其第一步一般用高氯酸進(jìn)行7-OH轉(zhuǎn)位(α構(gòu)型轉(zhuǎn)變?yōu)?beta;構(gòu)型)，但采用高氯酸收率低、雜質(zhì)多、且具強(qiáng)腐蝕性。

發(fā)明人先使用大空間位阻保護(hù)基-Si(CH3)3保護(hù)化合物A的7-OH(為α構(gòu)型，不必轉(zhuǎn)變?yōu)?beta;構(gòu)型)，利用7-位的空間定位作用，使用氧化劑、催化劑超預(yù)期的獲得了立體選擇性好的具有5.6-β環(huán)氧結(jié)構(gòu)的化合物C。

2、效果體現(xiàn)在各步的加和，或最終產(chǎn)品上，有預(yù)料不到的技術(shù)效果

整條路線各單個(gè)步驟與現(xiàn)有技術(shù)都類似，反應(yīng)條件也類似，關(guān)鍵看體現(xiàn)在各步的加和或最終產(chǎn)品上的效果是否顯著優(yōu)于現(xiàn)有技術(shù)，且效果難以預(yù)期。比如，總收率顯著提高，最終產(chǎn)品的理化性質(zhì)(比如穩(wěn)定性)顯著提升等。

【例6】

現(xiàn)有技術(shù)依次進(jìn)行羧基保護(hù)、氨基保護(hù)、酚羥基保護(hù)合成目標(biāo)化合物，總收率只有55%。

本發(fā)明步驟順序不同，先進(jìn)行氨基保護(hù)，然后羧基、酚羥基同時(shí)保護(hù)，反應(yīng)條件有細(xì)微差異，總收率71.7%，顯著提高。

3、一鍋法反應(yīng)，有預(yù)料不到的技術(shù)效果

至少可以識(shí)別出兩種類型的“一鍋法”反應(yīng)。第一種類型是真正的“一鍋法”，分步加入試劑/控制條件，中間不經(jīng)任何分離，在同一反應(yīng)釜內(nèi)得到最終產(chǎn)品。第二種類型，每一步反應(yīng)完后經(jīng)過(guò)簡(jiǎn)單的處理(例如萃取、分液得到有機(jī)相)后，作為原料進(jìn)行下一步反應(yīng)，只是沒(méi)有分離出中間體純品。第一種類型的反應(yīng)相比第二種類型更為復(fù)雜。

因?yàn)橐诲伔ǚ磻?yīng)中間不經(jīng)過(guò)分離純化，具有總收率高的優(yōu)點(diǎn)一般是可以預(yù)期的(尤其是第二種類型)。但如果通過(guò)采用特定的試劑或控制反應(yīng)條件使總收率顯著提高，遠(yuǎn)高于分步反應(yīng)收率的加和，超出本領(lǐng)域技術(shù)人員的預(yù)期，這可以成為一個(gè)創(chuàng)新點(diǎn)(可以參考例1)。

由于一鍋法反應(yīng)過(guò)程中產(chǎn)生的副產(chǎn)物或雜質(zhì)有可能影響下一步反應(yīng)，比如影響收率或產(chǎn)物純度，這會(huì)阻礙技術(shù)人員將分步進(jìn)行的反應(yīng)改造成一鍋法反應(yīng)。如果通過(guò)采用特定的溶劑和試劑，降低副產(chǎn)物或雜質(zhì)比例，終產(chǎn)物純度高，這也可以成為一個(gè)創(chuàng)新點(diǎn)。

或者，上一步反應(yīng)中加入特定的試劑，該試劑存在于反應(yīng)體系中，改變體系環(huán)境，使下一步反應(yīng)效果更好，這點(diǎn)與上面的“1、前面步驟影響后面步驟”有類似之處。

總之，需要點(diǎn)什么新的東西。經(jīng)驗(yàn)豐富的本領(lǐng)域技術(shù)人員看過(guò)后，如果仍是以往的“陳詞濫調(diào)”，會(huì)讓他昏昏欲睡，這時(shí)如果能夠讓他眼前一亮，那就對(duì)了。

(三)新中間體

對(duì)于合成路線中的新中間體化合物，其創(chuàng)造性“通常根據(jù)由其生產(chǎn)后續(xù)產(chǎn)品的方法或所得產(chǎn)品進(jìn)行判斷”(《專利審查操作規(guī)程》)。由于本文討論的終產(chǎn)物是已知化合物(不具備新穎性)，所以新中間體的創(chuàng)造性主要體現(xiàn)在“它對(duì)由其生產(chǎn)后續(xù)產(chǎn)品的有創(chuàng)造性的方法作出了貢獻(xiàn)”，也即新中間體的創(chuàng)造性由“從該新中間體制備后續(xù)產(chǎn)品的方法”的創(chuàng)造性決定。所以，關(guān)鍵還是在合成路線或其中的某些步驟中挖掘創(chuàng)新點(diǎn)。

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