原標(biāo)題：淺談CAR-T專利申請
1989年，以色列科學(xué)家Zelig Eshhar首次提出“嵌合抗原受體(chimeric antigen receptor，CAR)”的概念，直至2017年，FDA批準(zhǔn)了人類歷史上首個CAR-T細胞產(chǎn)品，即誕生于臨床科學(xué)家Carl H. June之手的針對于CD-19靶點的Kymriah。CAR-T細胞治療技術(shù)作為新型的前沿治療手段，也已發(fā)展了三十余年，期間也取得了很多不錯的研究成果，CAR-T臨床試驗數(shù)量也在不斷攀升，但由于CAR-T療法對醫(yī)療技術(shù)和醫(yī)療設(shè)備的要求極為嚴(yán)苛，目前也大多集中在醫(yī)療資源發(fā)達的國家和地區(qū)。對于企業(yè)而言，研發(fā)CAR-T相關(guān)產(chǎn)品是一件挑戰(zhàn)與機遇并存的事情。
一、CAR-T背景介紹
1989年，以色列科學(xué)家Zelig Eshhar首次提出“嵌合抗原受體(chimeric antigen receptor，CAR)”的概念，同年在《PNAS》上發(fā)表了關(guān)于CAR-T治療的研究成果[1]，并且Zelig Eshhar構(gòu)建了第一代CAR-T細胞。隨后，大量的資金和科研人員開始投入這一領(lǐng)域，不斷完善CAR-T細胞治療技術(shù)。直至2017年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了人類歷史上首個CAR-T細胞產(chǎn)品，即誕生于臨床科學(xué)家Carl H. June之手的針對于CD-19靶點的Kymriah。
嵌合抗原受體(CAR)是一種利用分子生物學(xué)技術(shù)構(gòu)建的融合蛋白，其從結(jié)構(gòu)上主要包含：特異性識別腫瘤相關(guān)抗原的抗體單鏈可變區(qū)(single-chain variable fragment，ScFv)、用于分隔ScFv和T細胞的Spacer結(jié)構(gòu)域、用于連接CAR的胞內(nèi)結(jié)構(gòu)和胞外結(jié)構(gòu)的跨膜結(jié)構(gòu)域及用于激活CAR-T細胞活性的胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)序列[2-3]。
信號轉(zhuǎn)導(dǎo)序列的差異是區(qū)分不同代CAR-T的依據(jù)。為了克服第一代CAR-T細胞不能有效的維持T細胞的增殖和活化的缺陷，第二代在第一代CAR-T細胞的基礎(chǔ)上增加了一個共刺激體[4]，這使得第二代CAR-T細胞的活化能力遠遠強于第一代，是許多臨床期CAR-T產(chǎn)品的模板。第三代產(chǎn)品在第二代基礎(chǔ)上增加了第二個共刺激體[5-6]。第四代和第五代CAR-T細胞都是通過直接或間接增加對于下游基因的表達激活以增強治療效果[7]。
?圖1 CAR-T結(jié)構(gòu)及技術(shù)迭代[8]
標(biāo)準(zhǔn)的CAR-T療法主要包括如下幾個步驟：
(1)從腫瘤病人血液中分離出T細胞并純化;
(2)把一個含有能識別腫瘤細胞且激活T細胞的嵌合抗原受體的病毒載體轉(zhuǎn)入T細胞，即把T細胞改造成CAR-T細胞;
(3)在體外培養(yǎng)以大量擴增CAR-T細胞;
(4)CAR-T細胞回輸入人體，開始進行腫瘤細胞免疫治療;
(5)嚴(yán)密監(jiān)護病人身體反應(yīng)，監(jiān)測是否發(fā)生劇烈不良反應(yīng)。
目前，CAR-T細胞已經(jīng)被廣泛的應(yīng)用于各種腫瘤的細胞免疫治療中，已有部分CAR-T產(chǎn)品上市生產(chǎn)，例如Kite公司研發(fā)的適用于大B細胞淋巴瘤的Yescarta和適用于復(fù)發(fā)難治性套細胞淋巴瘤的Tecartus，以及Novartis公司研發(fā)的適用于B細胞淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤的Kymriah。近日，傳奇生物自主研發(fā)的用于治療復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤的西達基奧侖賽(CARVYKTI，簡稱Cilta-cel)獲得了FDA的批準(zhǔn)上市，實現(xiàn)了國產(chǎn)CAR-T療法的首次出海。
二、CAR-T技術(shù)專利申請概況
1申請數(shù)量及主要申請人
CAR-T專利最早可追溯至2005年，美國首次公布專利WO2005044996.隨后，法國于2008年公布專利WO2008043777.直至2013-2015年，伴隨CAR-T技術(shù)的不斷突破，有關(guān)專利申請數(shù)量開始呈現(xiàn)爆發(fā)性增長，并與該領(lǐng)域科研文章的公開發(fā)表旗鼓相當(dāng)。
圖2 CAR-T相關(guān)專利公布趨勢[9]
目前，CAR-T有關(guān)專利申請人主要集中在美國和中國，其總數(shù)占有關(guān)專利申請人總數(shù)三分之二以上，其次是英國、德國、日本和法國[10]。雖然瑞士申請數(shù)目較少，但其Novartis公司不可否認(rèn)為公司申請人中的佼佼者。除了商業(yè)公司，也有很多研究中心、大學(xué)、醫(yī)院申請過CAR-T相關(guān)專利，例如美國賓夕法尼亞大學(xué)就是CAR-T研究中無可爭議的領(lǐng)導(dǎo)者，其與上述Novartis公司具有密切的合作關(guān)系，二者擁有多項共同提交的專利。相比之下，中國雖然是有關(guān)專利申請數(shù)量第二大的國家，但由于我國醫(yī)藥企業(yè)多、規(guī)模小且存在惡性競爭等問題，導(dǎo)致中國各專利受讓人之間及其與國際伙伴之間合作關(guān)系匱乏[9]。
圖3 CAR-T專利全球合作網(wǎng)絡(luò)[9]
2有關(guān)技術(shù)主題
CAR-T相關(guān)專利具有豐富的主題類型，具體有例如T細胞富集(CN113272018A)、病毒轉(zhuǎn)導(dǎo)(CN109563507A)、細胞擴增(CN113677353 A)、嵌合抗原受體CAR(CN113968912A)、嵌合抗原受體T細胞(CN109415687A)、質(zhì)量控制(CN109971836A)、藥物組合物及其用途(CN110022906A)或者同時包含上述多個主題的專利如CN110157683A等。
在申請技術(shù)領(lǐng)域方面，CAR-T有關(guān)專利在如下IPC分類中占據(jù)比較大的申請比例：A61P35/00(抗腫瘤藥)、C12N5/10(經(jīng)引入外來遺傳物質(zhì)而修飾的細胞)、C12N15/867(逆轉(zhuǎn)錄病毒載體)、A61K35/17(淋巴細胞;B細胞;T細胞;自然殺傷細胞;干擾素激活或細胞因子激活的淋巴細胞)、C07K19/00(雜合肽)、C12N15/62(編碼融合肽的DNA序列)、A61K39/00(含有抗原或抗體的醫(yī)藥配置品)、A61P35/02(對白血病有特異性的)、C07K16/28(抗受體，細胞表面抗原或細胞表面決定因子)、C12N5/0783(T細胞;NK細胞;T細胞或NK細胞的前體)等。
3專利糾紛
CAR-T技術(shù)研發(fā)公司專利申請不斷，其之間的專利糾紛也不在少數(shù)，例如Juno公司起訴Kite公司專利侵權(quán)就是其中最著名的案件之一。
涉案專利為CAR-T細胞治療專利US 7.446.190.其涉及用于編碼具有嵌合抗原受體(CARs)、共刺激結(jié)構(gòu)域和使其能夠靶向CD19的其他成分的T細胞的方法。
2013年，Juno公司獲得了涉案專利的獨家授權(quán)許可，而其認(rèn)為Kite公司通過美國國家癌癥研究所(NCI)從涉案專利發(fā)明人處獲得了該專利所涵蓋的技術(shù)內(nèi)容。2017年，Juno公司對Kite公司(被吉利德收購)提起訴訟，指控Kite公司抄襲涉案專利技術(shù)并使產(chǎn)品Yescarta獲批上市。2023年，Juno公司(被百時美施貴寶收購)對Kite公司的指控在加利福尼亞聯(lián)邦法院的陪審團審判中得到支持，并最初獲得了7.52億美元的賠償。吉利德對此發(fā)起上訴，然而在2023年法院駁回了吉利德要求重新審理該案的主張，并將賠償金額增加到12億美元。2023年，此案發(fā)生逆轉(zhuǎn)，美國聯(lián)邦上訴法院裁定撤銷吉利德12億美元的罰款，法官小組成員認(rèn)為，百時美施貴寶的專利中沒有包含足夠的細節(jié)信息以認(rèn)定吉利德侵犯其專利權(quán)，就此結(jié)果，百時美施貴寶計劃采取進一步的措施[11-13]。
三、小結(jié)
CAR-T細胞治療技術(shù)作為新型的前沿治療手段，也已發(fā)展了三十余年，期間也取得了很多不錯的研究成果，CAR-T臨床試驗數(shù)量也在不斷攀升，但由于CAR-T療法對醫(yī)療技術(shù)和醫(yī)療設(shè)備的要求極為嚴(yán)苛，目前也大多集中在醫(yī)療資源發(fā)達的國家和地區(qū)。可以說，CAR-T療法還很年輕，可以開發(fā)和拓展的方向還有很多，例如腫瘤新靶點的尋找、CAR分子的設(shè)計、轉(zhuǎn)導(dǎo)方法的開發(fā)、研究信號機制、拓寬適應(yīng)癥范圍等等。
對于企業(yè)而言，研發(fā)CAR-T相關(guān)產(chǎn)品是一件挑戰(zhàn)與機遇并存的事情。Juno訴訟案中，高昂的賠償金額已經(jīng)體現(xiàn)了CAR-T技術(shù)與專利的價值。這意味著CAR-T開發(fā)公司不僅需要在技術(shù)研發(fā)上付出努力，同時積極主動的制定、建立和實施相關(guān)的專利布局和組合戰(zhàn)略也至關(guān)重要。
參考文獻：
[1] Gross G , Waks T , Eshhar Z . expression of immunoglobulin-T-cell receptor chimeric molecules as functional receptors with antibody-type specificity[J]. Proc Natl Acad Sci U S A, 1989. 86(24):10024-10028.
[2]楊侃, 胡文滕, 韓彪. CAR-T在治療惡性胸膜間皮瘤中的研究進展[J]. 新醫(yī)學(xué), 2021. 52(12):903-906.
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[9] Lyu L, Feng Y, Chen X, Hu Y. The global chimeric antigen receptor T (CAR-T) cell therapy patent landscape[J]. Nat Biotechnol, 2020. 38(12):1387-1394.
[10] Jürgens B, Clarke NS. Evolution of CAR T-cell immunotherapy in terms of patenting activity[J]. Nat Biotechnol, 2019. 37(4):370-375.
[11]https://www.fiercepharma.com/pharma/calling-gilead-s-car-t-infringement-willful-judge-enhances-bms-award-to-1-2b
[12]https://www.fiercepharma.com/pharma/gilead-reverses-1-2b-fine-car-t-patent-fight-against-bristol-myers
[13]https://www.biopharmadive.com/news/gilead-bristol-myers-car-t-patent-reversal-appeal/605644/
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